C－反應(yīng)蛋白與慢性腎臟病的關(guān)系

金 曄，王 煒，馬開慧

（首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京友誼醫(yī)院 檢驗(yàn)科，100050）

慢性腎臟病（CKD）共同的特點(diǎn)是腎功能以不同速度進(jìn)行性惡化，終會(huì)進(jìn)展為終末期腎臟病。炎癥是導(dǎo)致和加重腎小管間質(zhì)纖維化，促進(jìn)CKD進(jìn)展的主要原因。2000年Schoming M 等［1］提出了尿毒癥患者存在著“微炎癥狀態(tài)”（microinflammatory state），這種微炎癥既有別于病原微生物感染引起的普通炎癥，亦不等同于全身炎癥反應(yīng)綜合征（systemic inflammatory responsesyndrome，SIRS）。患者無明顯臨床感染癥狀，僅表現(xiàn)為全身循環(huán)中炎癥因子、急性反應(yīng)蛋白輕度升高。近期研究結(jié)果表明，隨著CKD病程的進(jìn)展，這種微炎癥狀態(tài)可能促進(jìn)動(dòng)脈粥樣硬化、營(yíng)養(yǎng)不良、貧血等并發(fā)癥的發(fā)生并且與患者死亡率明顯相關(guān)。慢性腎臟病患者隨著腎功能的減退，往往出現(xiàn)CRP水平的持續(xù)升高，炎癥反應(yīng)是腎纖維化和CKD發(fā)展的關(guān)鍵環(huán)節(jié)［2］，那么CRP作為一種促炎癥介質(zhì)是否反過來促進(jìn)腎功能進(jìn)一步惡化，導(dǎo)致CKD進(jìn)行性發(fā)展？本研究通過分析CRP與CKD患者腎功能減退的關(guān)系，初步探討CRP在慢性腎臟病進(jìn)展中的潛在作用。

1 資料與方法

1．1 病例選擇

參照美國(guó)腎臟病基金會(huì)（NFK）2002年制定的慢性腎臟病臨床實(shí)踐指南提出的關(guān)于CKD診斷和分期標(biāo)準(zhǔn)，共入選86例尚未接受透析的CKD住院患者，男性46例，女性40例，年齡29－65歲，平均年齡（46±9）歲。所有患者腎小球?yàn)V過率 （GFR）＜60 mol／min／1．73m2并持續(xù)3個(gè)月以上。根據(jù)腎功能將患者分為：CKD3期25例，CKD4期34例，CKDS期27例。所有患者均除外急性感染和自身免疫性疾病，無腎病綜合征水平的蛋白尿，亦未接受免疫抑制治療。對(duì)照組：非住院健康體檢者80例，男40例、女40例。年齡36－62歲，平均年齡（43±6）歲。研究對(duì)象組和對(duì)照組兩組病例性別構(gòu)成、年齡經(jīng)統(tǒng)計(jì)學(xué)處理，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P﹥0．05），具有可比性。

CKD診斷和分期標(biāo)準(zhǔn)：根據(jù)NFK－K／DOQI提出的關(guān)于CKD的診斷定義：腎臟損傷超過3個(gè)月或GFR＜60mol／min／1．73m2超過3個(gè)月。依據(jù)GFR水平進(jìn)行分期：l期 GFR≥90mol／min／1．73 m2；2 期 GFR60～89mol／min／1．73m2：3 期GFR30～59mol／min／1．73m2；4 期 GFR15～29 mol／min／1．73m2；5 期 GFR＜15mol／min／1．73 m2或透析。

1．2 試驗(yàn)方法

受試患者禁食5h以上靜脈抽血3ml置于血清管，待標(biāo)本凝集后置于3 000轉(zhuǎn)／分離心機(jī)離心10min，取上清進(jìn)行各種項(xiàng)目的檢測(cè)，同時(shí)進(jìn)行質(zhì)控檢測(cè)。

1．3 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

應(yīng)用SPSS15．0統(tǒng)計(jì)分析軟件對(duì)結(jié)果進(jìn)行處理。符合正態(tài)分布或近似正態(tài)分布的計(jì)量數(shù)據(jù)用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（ˉx±s）表示，兩組均數(shù)比較采用t檢驗(yàn)，相關(guān)分析采用Pearson檢驗(yàn)，P＜0．05認(rèn)為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

非透析CKD患者腎功能嚴(yán)重降低，CRP升高明顯，CKD組與對(duì)照組間的CRP值有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P＜0．05）。CKD患者檢測(cè)的各種炎癥因子與腎功能的相關(guān)性比較，CRP與GFR的相關(guān)性最大。見表1，2。

表1 各檢測(cè)項(xiàng)目的平均值

表2 CKD患者炎癥因子與腎功能的相關(guān)性（P＜0．05）

3 討論

CRP由5個(gè)等同亞基非共價(jià)、對(duì)稱地圍成一中心孔狀五聚體結(jié)構(gòu)，分子量105kD。近年研究發(fā)現(xiàn)CRP不僅是炎癥的標(biāo)志物，其本身也具有許多重要生物活性而主動(dòng)參與了炎癥反應(yīng)本身。其生物學(xué)作用包括與單核巨噬細(xì)胞、血管內(nèi)皮細(xì)胞和平滑肌細(xì)胞上的Fcγ受體結(jié)合激活細(xì)胞，介導(dǎo)炎癥反應(yīng)，如上調(diào)粘附分子，誘導(dǎo)趨化因子產(chǎn)生，募集并激活循環(huán)單核細(xì)胞等炎癥細(xì)胞。有研究表明，循環(huán)中高水平的CRP能夠與受損的腎組織細(xì)胞結(jié)合并沉積于包括腎小球、腎小管間質(zhì)、管周微循環(huán)的腎組織中。CRP可誘導(dǎo)腎小球系膜細(xì)胞產(chǎn)生活性氧，促進(jìn)單核細(xì)胞趨化蛋白－1表達(dá)，并可刺激近端腎小管上皮細(xì)胞合成分泌趨化因子RANTES，提示CRP具有活化腎固有細(xì)胞的促炎癥作用。CRP還具有許多類似免疫球蛋白IgG的特性，CRP可以與特定配體結(jié)合后，激活補(bǔ)體經(jīng)典途徑，并通過Fcγ受體和補(bǔ)體受體活化單核巨噬細(xì)胞，促進(jìn)炎癥反應(yīng)擴(kuò)大。眾多證據(jù)表明，CRP與慢性腎衰竭患者動(dòng)脈粥樣硬化等并發(fā)癥的發(fā)生密切相關(guān)。CRP在血管壁沉積可誘導(dǎo)血管內(nèi)皮細(xì)胞粘附分子 （ICAM－1、VCAM等）表達(dá)增加，使單核／巨噬細(xì)胞在血管內(nèi)皮細(xì)胞粘附并浸潤(rùn)到血管壁內(nèi)，調(diào)理巨噬細(xì)胞胞飲攝入LDL形成泡沫細(xì)胞沉積于血管壁內(nèi)；CRP促進(jìn)巨噬細(xì)胞釋放組織因子，使局部血栓形成［3－6］。

本研究發(fā)現(xiàn)CKD病人普遍存在CRP水平增高，輕度腎功能減退的CKD病人體內(nèi)CRP即開始升高，且隨腎功能惡化進(jìn)行性升高。體外研究表明，IL－6、TNF－α可刺激肝細(xì)胞合成釋放 CRP，而 CRP可誘導(dǎo)單核巨噬細(xì)胞釋放IL－6、TNF－α。CKD患者隨著腎功能的減退而出現(xiàn)微炎癥狀態(tài)，炎癥狀態(tài)下單核細(xì)胞衍生的細(xì)胞因子和CRP等正性急性時(shí)相反應(yīng)物增多與腎功能減退呈一定相關(guān)性，提示微炎癥有可能促進(jìn)CKD的腎功能進(jìn)行性衰竭。

綜上所述，CKD患者透析前期已普遍存在微炎癥狀態(tài)，隨著腎功能下降有加重趨勢(shì)，并且可進(jìn)一步促進(jìn)營(yíng)養(yǎng)不良的發(fā)生及腎功能惡化，從而加速CKD進(jìn)程進(jìn)展。減輕和控制患者的微炎癥狀態(tài)，將成為臨床治療CKD、提高患者生存質(zhì)量，減少死亡率的新突破點(diǎn)，但對(duì)于不同微炎癥狀態(tài)程度對(duì)于機(jī)體影響及針對(duì)性干預(yù)治療結(jié)果評(píng)估，尚需進(jìn)一步臨床實(shí)驗(yàn)研究。

［1］Schoming M，Eisenhandt A，Ritz E．The microinflammatory state of uremia［J］．Blood Purif，2000，18（4）：327．

［2］Kalousová M，Zima T．Tesar V ．Advanced glycoxidation end productsin chronic diseases－clinical chemistry and genetic background［J］．Mutat Res，2005，579（1－2）：37．

［3］Lu J，Marnell LL，Marjon KD．Structural recognition and functional activation of FcγR by innate pentraxins［J］．Nature，2008，456（7224）：989．

［4］Chonchol M．Neutrophil dysfunction and infection risk in endstage renal disease［J］．Semin Dial，2006，19（4）：291．

［5］Szalai AJ，McCrory MA，Cooper GS．Association between baseline levels of C－reactive protein（CRP）and a dinucleotide repeat polymorphis－m in the intron of the CRP gene［J］．Genes Immun，2002，3（1）：14．

［6］葉云潔，倪兆慧，錢家麒．終末期腎病微炎癥狀態(tài)和動(dòng)脈粥樣硬化的關(guān)系［J］．中華腎臟病雜志，2004，20（3）：173－176．