氯沙坦逆轉(zhuǎn)維持性血液透析患者左心室肥厚與炎癥和氧化應(yīng)激的關(guān)系

馮麗萍，劉同強(qiáng)＊，李娟娟，馮 曦，湯京華

（南京醫(yī)科大學(xué)附屬常州二院1．腎內(nèi)科；2．腫瘤內(nèi)科，江蘇 常州213003）

大約2／3的維持性血液透析（MHD）患者伴有左心室肥厚（LVH），這些患者易出現(xiàn)心律失常、心肌缺血、腦卒中等各種并發(fā)癥，嚴(yán)重影響患者的預(yù)后，決定著患者的生存率及死亡率［1］。氯沙坦是臨床廣泛應(yīng)用的降壓藥物，可逆轉(zhuǎn)高血壓患者的LVH，減少心血管疾病發(fā)病率及死亡率［2］。本課題前期研究發(fā)現(xiàn)氯沙坦可改善MHD患者炎癥及氧化應(yīng)激狀態(tài)［3，4］，但是否通過減輕MHD患者炎癥及氧化應(yīng)激狀態(tài)的機(jī)制逆轉(zhuǎn)LVH，目前仍不清楚，本研究主要觀察氯沙坦（商品名：科素亞）干預(yù)MHD患者炎癥及氧化應(yīng)激狀態(tài)與逆轉(zhuǎn)LVH關(guān)系。

1 對(duì)象和方法

1．1 研究對(duì)象

選取本院血液凈化中心伴有左心室肥厚的維持性血液透析患者（經(jīng)心臟超聲心動(dòng)圖證實(shí)，男性LVMI＞125g／m2、女性LVMI＞110g／m2），年齡28－70歲，平均（55±16．3）歲，透析時(shí)間＞0．5年，每周透析3次，每次4－5h，采用碳酸氫鹽透析液；要求入選患者近一月未口服ARB和ACEI類降壓藥物；簽署知情同意書。研究期間原降壓藥物根據(jù)血壓情況增減，其余用藥、透析方式及頻率不變。研究期間存在嚴(yán)重營(yíng)養(yǎng)不良、貧血及急性炎癥者除外。

1．2 研究方法

1．2．1 研究分組 隨機(jī)分為氯沙坦組和安慰劑組。

1．2．2 觀察方法 根據(jù)血壓，氯沙坦組患者服用氯沙坦50－100mg／d，根據(jù)血壓調(diào)整原降壓藥用量（原降壓藥為α受體阻滯劑、β受體阻滯劑和／或鈣離子拮抗劑等），安慰劑組口服原降壓藥物＋安慰劑或單獨(dú)服用安慰劑，服藥時(shí)間為6月，使所有患者血壓盡量控制在正常范圍，氯沙坦和安慰劑購(gòu)自杭州默沙東公司。分別在治療前、治療后3月及6月時(shí)采用彩色多普勒超聲心動(dòng)圖測(cè)定左心室舒張末期內(nèi)徑（LVDd）、舒張末期室間隔厚度（LVST）、舒張末期左心室后壁厚度（LVPWT）。每個(gè)數(shù)據(jù)測(cè)量3次，取其平均值。根據(jù)Devereux公式計(jì)算左心室重量指數(shù)（LVMI）和測(cè)量血壓。

1．2．3 檢測(cè)方法 分別在治療前、治療后3月及6月時(shí)測(cè)定患者在透析前（透析日）血清中hs－CRP和MDA的水平。血清hs－CRP測(cè)定采用免疫散射比濁法檢測(cè)，血清MDA測(cè)定采用硫代巴比妥酸縮合反應(yīng)，試劑盒均由南京建成生物技術(shù)公司提供。所有操作嚴(yán)格按照試劑盒說明進(jìn)行。

1．2．4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 全部數(shù)據(jù)采用SPSS 12．0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行分析處理。實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)以ˉx±s表示，采用ANOVA進(jìn)行方差分析，相關(guān)分析采用直線相關(guān)分析。

2 結(jié)果

2．1 88例患者完成本研究，氯沙坦組48例，其中男28例，女20例；安慰劑組40例，其中男25例，女15例。

2．2 血壓的變化氯沙坦組：治療前（136．9±22．8）／（82．7±20．2）mmHg，治療后3月（134．6±21．4）／（80．1±19．4）mmHg，治療后6月（132．6±21．2）／（78．9±22．7）mmHg；氯沙坦組中，4人治療前無高血壓，實(shí)驗(yàn)過程中無低血壓發(fā)生，對(duì)正常血壓無明顯影響。安慰劑組血壓：治療前（127．1±25．7）／（82．8±22．1）mmHg，實(shí)驗(yàn)后3月（133．1±24．4）／（83．9±22．7）mmHg，治療后6月（135．3±26．7）／（82．5±23．7）mmHg。安慰劑組血壓和氯沙坦組相比無明顯差異（P＞0．05）；在研究期間，氯沙坦組和安慰劑組血壓均無明顯變化（P＞0．05）。

2．3 伴L(zhǎng)VH的MHD患者治療前后二維超聲心動(dòng)圖參數(shù)的變化：氯沙坦組患者在服用氯沙坦后除LVDd無明顯變化，LVST、LVPWT和LVMI均顯著下降，并且這種改變?cè)谘芯科陂g隨時(shí)間延長(zhǎng)愈明顯（P＜0．01），其中氯沙坦組中無高血壓者在服用氯沙坦后有同樣變化。而安慰劑組在研究期間無明顯變化（P＞0．05）。見表1。

表1 伴L(zhǎng)VH的MHD患者二維超聲心動(dòng)圖參數(shù)的變化（ˉx±s）

2．4 炎癥指標(biāo)和氧化應(yīng)激指標(biāo)的變化 氯沙坦組患者血清hs－CRP和MAD水平在服用氯沙坦后均顯著下降，并且這種改變?cè)谘芯科陂g隨時(shí)間延長(zhǎng)愈明顯（P＜0．01），其中氯沙坦組中無高血壓者在服用氯沙坦后有同樣變化。而安慰劑組在研究期間無明顯變化（P＞0．05），見表2。

2．5 氯沙坦組患者LVMI變化與hs－CRP和 MAD變化的相關(guān)分析 氯沙坦治療后6月，LVMI下降的數(shù)值與hs－CRP下降的數(shù)值具有相關(guān)性（r＝0．805，P＜0．01），LVMI下降的數(shù)值與 MAD下降的數(shù)值同樣具有相關(guān)性（r＝0．778，P＜0．01）。

表2 MHD患者血清hs－CRP和MAD水平（ˉx±s）

3 討論

MHD患者，由于營(yíng)養(yǎng)不良、血透內(nèi)、外瘺的使用、反復(fù)的微量細(xì)菌或病毒感染，透析液、透析器生物膜等生物相容性問題的存在，血液與透析膜的相互作用、內(nèi)毒素通過高通透性的透析膜反滲回體內(nèi)等，它們通過持續(xù)低水平激活免疫系統(tǒng)，誘導(dǎo)炎癥細(xì)胞合成和釋放促炎因子，如IL－1β，IL－6和TNF－α，它們是機(jī)體炎癥反應(yīng)和一系列病理生理過程的重要遞質(zhì)，能激活T淋巴細(xì)胞、B淋巴細(xì)胞和自然殺傷細(xì)胞等，異常增高會(huì)導(dǎo)致免疫功能紊亂，使機(jī)體長(zhǎng)期處于慢性炎癥和氧化應(yīng)激狀態(tài)［5－7］，能刺激成纖維細(xì)胞增殖，參與心室重構(gòu)，導(dǎo)致左心室肥厚［8］。另外，MHD患者可產(chǎn)生過量的血管緊張素Ⅱ（AngⅡ），通過交感神經(jīng)系統(tǒng)或?qū)π呐K直接作用使心肌肥厚［9］。AngⅡ作為腎素—血管緊張素系統(tǒng)（RAS）的最終效應(yīng)者，其作用主要通過其AT1受體介導(dǎo)，它介導(dǎo)目前已知的大多數(shù)Ang的作用［10］：刺激血管收縮、促進(jìn)細(xì)胞和基質(zhì)增生；增加心肌收縮力，導(dǎo)致心肌肥厚；促進(jìn)腦部釋放抗利尿激素；刺激腎上腺釋放醛固酮；抑制腎素的釋放，增加腎小管對(duì)鈉的重吸收，刺激血管收縮及前列腺素的釋放［11］，以上因素均參與了左心室肥厚的形成。Fliser等［12］研究存在微炎癥的高血壓病人，通過多中心，前瞻性，雙盲研究，發(fā)現(xiàn)奧美沙坦治療組在6周后血清CRP、TNF、IL－6及MCP－l都有明顯下降。Kovacs等［13］報(bào)道，心肌梗塞患者口服喹那普利10mg／d，用藥至8周和12周，發(fā)現(xiàn)血清CRP和TNF－α水平下降，且內(nèi)皮功能得到改善。有研究［14］顯示：ARB類藥物可與過氧化物酶體增殖物激活受體（結(jié)合，調(diào)節(jié)吞噬細(xì)胞的功能，ARB類藥物還可阻滯C－C趨化因子2b型受體，干擾其在炎癥部位招募單核細(xì)胞，從而直接調(diào)節(jié)機(jī)體的免疫系統(tǒng)，發(fā)揮抗炎癥作用。RAS系統(tǒng)在氧化應(yīng)激過程中也起重要作用，一般地，慢性腎衰竭患者體內(nèi)都存在較高濃度的AngⅡ水平，在MHD患者AngⅡ水平可能進(jìn)一步增加。AngⅡ可作用于血管內(nèi)皮細(xì)胞，NADH或NADPH酶被激活，同時(shí)血管損傷部位的巨噬細(xì)胞、單核細(xì)胞也被激活，產(chǎn)生大量氧自由基，由此形成高的氧化應(yīng)激狀態(tài)［15］。氯沙坦是一種AngⅡ1型受體拮抗劑（ARB），從受體水平阻滯了AngⅡ的作用，而導(dǎo)致血管內(nèi)皮細(xì)胞產(chǎn)生氧化應(yīng)激水平降低。研究顯示，血管緊張素轉(zhuǎn)換酶基因敲除的小鼠可抗氧化應(yīng)激和減少動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)生率［16］，說明了RAS系統(tǒng)在氧化應(yīng)激過程中的重要作用。氯沙坦（Losartan）作為AngⅡ1型受體（AT1受體）特異的拮抗劑，也就消除了AngⅡ?qū)ρ艿氖湛s作用、改善機(jī)體的慢性炎癥和氧化應(yīng)激狀態(tài)［3，4］，引起心肌重構(gòu)，逆轉(zhuǎn)心室肥厚［17］。

本研究結(jié)果顯示：服用氯沙坦治療后LVPWT，LVST及LVMI均明顯下降（P＜0．01），表明氯沙坦能有效改變左心室結(jié)構(gòu)；氯沙坦組患者炎癥和氧化應(yīng)激狀態(tài)在服用氯沙坦后均顯著改善，并且這種改變?cè)谘芯科陂g隨時(shí)間延長(zhǎng)愈明顯，該組中5人治療前無高血壓，服用氯沙坦治療后無低血壓發(fā)生，并能有效改變左心室結(jié)構(gòu)，逆轉(zhuǎn)心室肥厚，改善炎癥和氧化應(yīng)激狀態(tài)，并且在研究過程中兩組患者的血壓無差異，說明以上作用并不完全依賴降壓來實(shí)現(xiàn)。氯沙坦組患者LVMI變化與炎癥指標(biāo)（hs－CRP）和氧化應(yīng)激指標(biāo)（MAD）變化進(jìn)行相關(guān)分析發(fā)現(xiàn)，LVMI下降的數(shù)值與CRP下降的數(shù)值和MAD下降的數(shù)值均具有顯著相關(guān)性，說明氯沙坦逆轉(zhuǎn)心室肥厚的作用與改善患者炎癥和氧化應(yīng)激狀態(tài)有關(guān)。

本研究中，氯沙坦并未完全逆轉(zhuǎn)患者LVH，估計(jì)MHD患者發(fā)生LVH的原因是多因素的，氯沙坦只能對(duì)部分因素起作用，如控制血壓，改善機(jī)體的慢性炎癥和氧化應(yīng)激狀態(tài)等，是否還有其他機(jī)制參與，還需進(jìn)一步研究。研究期間，無嚴(yán)重的藥物不良反應(yīng)出現(xiàn)，說明MHD患者使用氯沙坦是安全的，可能為治療MHD患者LVH較理想藥物之一，從而減少心血管病發(fā)病率和死亡率，提高患者的生活質(zhì)量，延長(zhǎng)壽命。

［1］Wongpraparut N，Apiyasawat S，Maraj S，et al．The correlation of left ventricular hypertrophy with the severity of atherosclerosis and embolic events［J］．J Med Assoc Thai，2005，88（2）：156．

［2］Picca M，Agozzino F，Pelosi G．Effects of losartan and valsartan on left ventricular hypertrophy and function in essential hypertension［J］．Adv Ther，2004，21（2）：76

［3］劉同強(qiáng)，馮 曦．氯沙坦對(duì)維持血液透析患者微炎癥狀態(tài)的影響［J］．中華腎臟病雜志，2006，10：637．

［4］馮 曦，劉同強(qiáng)．氯沙坦對(duì)維持性血液透析患者氧化應(yīng)激的影響［J］．中華老年學(xué)雜志，2007，4：282．

［5］Dzekova P，Nikolov IG，Sikole A，et al．Malnutrition inflammation complex syndrome in maintenance haemodialysis patients［J］．Prilozi，2005，26：61．

［6］Kalantar－Zadeh K，Block G，McAllister CJ，et al．Appetite and inflammation，nutrition，anemia，and clinical outcome in hemodialysis patients［J］．Am J Clin Nutr，2004，80：299．

［7］Pupim LB，Himmelfarb J，McMonagle E，et al．Influence of initiation of maintenance hemodialysis on biomarkers of inflammation and oxidative stress［J］．Kidney Int，2004，65：2371．

［8］Rasic S，Kulenovic I，Haracic A，et al．Left ventricular hypertro－phy and risk factors for its development in uraemic patients［J］．Bosn J Basic Med Sci，2004，4（1）：34．

［9］Grandi AM，Solbiati F，Laurita E，et al．Effects of dual blockade of Renin－Angiotensin system on concentric left ventricular hypertrophy in essential hypertension：a randomized，controlled pilot study［J］．Am J Hypertens，2008，21（2）：231．

［10］Kjeldsen SE，Strand A，Julius S，et al．Mechanism of angiotensin II type 1receptor blocker action in the regression of left ventricular hypertrophy［J］．J Clin Hypertens（Greenwich），2006，8（7）：487．

［11］涂小文，陳香美．阻斷腎素血管緊張素系統(tǒng)對(duì)慢性腎臟疾病的治療作用［J］．中華腎臟病雜志，2006，22：54．

［12］Fliser D，Buchholz K，Haller H，et al．Antiinflammatory effects of angiotensin Ⅱsubtype 1receptor blockade in hypertensive patients with microinflammation［J］．Circulation，2004，110：1103．

［13］Kovacs I，Toth J，Tarjan J，et al．Correlation of flow mediated dilation with inflammatory markers in patients with impaired cardiac function．Beneficial effects of inhibition of ACE［J］．Eur J Heart Fail，2005，29：379．

［14］Marshall TG，Lee RE，Marshall FE．et al．Common angiotensin receptor blockers may directly modulate the immune system via VDR，PPAR and CCR2b［J］．Theor Biol Med Model，2006，3：1．

［15］Cooper SA，Whaley－Connell A，Habibi J，et al．Renin－angiotensin－aldosterone system and oxidative stress in cardiovascular insulin resistance［J］．Am J Physiol Heart Circ Physiol，2007，293：2009．

［16］Hayek T，Pavlotzky E，Hamoud S，et al．Tissue angiotensin－converting－enzyme（ACE）deficiency leads to a reduction in oxidative stress and in atherosclerosis：studies in ACE－knockout mice type 2［J］．Arterioscler Thromb Vasc Biol，2003，23：2090．

［17］Parvanova A，Chiurchiu C，Ruggenenti P，et al．Inhibition of the renin－angiotensin system and cardio－renal protection：focus on losartan and angiotensin receptor blockade［J］．Expert Opin Pharmacother，2005，6：1931．