COPD患者血清hepcidin、sTfR測定在貧血并發癥中的應用價值研究

高炎超，秦茵茵

（1．南方醫科大學附屬何賢紀念醫院 呼吸內科，廣東 番禺511400；2．廣州醫學院第一附屬醫院 呼吸內科，廣東 廣州510120）

慢性阻塞性肺疾病（chronic obstructive pulmonary disease，COPD）是一組慢性氣道阻塞性疾病的統稱，是老年患者的一種常見病和多發病［1］，流行病學調查研究顯示COPD患者的死亡原因中并不主要是COPD所引起的肺部病變，大約30～50%的患者死于COPD的合并癥，其中患者的貧血就是一個最常見的伴發疾病，約占了COPD患者的7．5～34%，貧血會加重COPD的病情和提高患者的重復住院率［2，3］，嚴重影響了患者的生活質量和給患者帶來了沉重的經濟負擔。COPD患者貧血的機制極其復雜，目前尚未查明，現在普片認為是一種與炎癥有關的慢性貧血［4］。因此本研究檢測了COPD患者血清中鐵調節素（hepcidin）和血清轉鐵蛋白受體（serum transfer－ring receptor，sTfR ）的表達，分析其與COPD相關性貧血的關系以及相關的臨床意義。

1 材料和方法

1．1 臨床病例資料

收集我院2008年12月～2010年12月收治的COPD患者104例。COPD的診斷參照1997年全國第二次肺心病專業會議制定的標準［5］：COPD的原發病變（吸入支氣管舒張藥后FEV1／FVC＜70%及FEV1＜80%）；其中男81例，女23例，年齡47～82歲，平均61．4±13．7歲。COPD患者根據我國的貧血標準［6］分為貧血組（24例）和非貧血組（80例）。所有患者無其他心血管疾病、支氣管擴張、肝、腎等臟器慢性炎癥性疾病，近期未服用過免疫抑制類藥物。COPD貧血患者按血紅蛋白濃度分為：輕度（Hb≥90g／L）、中度（90g／L＞Hb＞60g／L）和重度組（Hb≤60g／L）。另取在本院體檢中心健康體檢者30例作為對照組，所有所有受試者均簽署知情同意書并獲得本院倫理委員會批準。

1．2 血清hepcidin和sTfR表達水平的測定

采集所有受試者過夜空腹12h靜脈血，3 000 r／min離心15min分離上清－80℃超低溫冰箱保存待檢。Hepcidin和sTfR酶聯免疫分析試劑盒（ELISA）購自上海希美生物科技有限公司，嚴格按著試劑盒說明書操作，酶標儀（Bio－Rad，Model680）450nm波長處測定各孔的光密度值（OD值）。以標準品濃度為橫坐標，所對應的OD值為縱坐標，繪制標準曲線，然后對照標準曲線根據血清樣品的OD值計算hepcidin和sTfR的表達水平。

1．3 統計分析

數據應用SPSS12．0統計軟件處理，實驗數據以均數±標準差表示，兩樣本均數比較采用t檢驗，多組間均數比較采用方差分析，相關性分析使用Pearson相關分析，P＜0．05為統計學有顯著性差異。

2 結果

2．1 各組受試者血清hepcidin和sTfR表達水平的比較

104例COPD患者中檢測到24例貧血患者，發病率為23．1%（24／104）。健康對照（A）組、COPD（B）組和COPD合并貧血（C）組hepcidin的表達水平分別為21．33±5．26、29．46±8．57和41．02±11．34ng／ml，各組間存在顯著性差異（F＝8．64，P＜0．05）。A、B和C組中sTfR的表達水平分別為19．21±3．77、27．68±5．72和37．94±8．61nmol／L，各組間亦存在顯著性差異（F＝7．58，P＜0．05）。其中C組中hepcidin和sTfR的表達水平均顯著高于B組（P＜0．05）。見下表1。

表1 3組受試者血清hepcidin和sTfR表達水平的變化

2．2 COPD不同程度貧血患者hepcidin和sTfR表達水平的比較

輕度、中度和重度組COPD伴發貧血患者hepcidin的表達水平分別為35．42±6．24、42．31±7．44和51．23±12．144ng／mL，各組間存在顯著性差異（F＝7．64，P＜0．05）。上述各組中sTfR的表達水平分別為32．27±5．68、40．74±6．46和47．32±9．84nmol／L，各組間亦存在顯著性差異（F＝7．42，P＜0．05）。見下表2。

2．3 COPD貧血患者貧血程度與hepcidin和sTfR表達水平的相關性分析

根據表2的結果Pearson相關性分析顯示血清hepcidin表達水平與患者的血紅蛋白水平呈負相關（r＝－0．574，P＜0．05），血清sTfR表達水平亦與患者的血紅蛋白水平呈負相關 （r＝－0．535，P＜0．05），血清hepcidin和sTfR的表達水平呈正相關（r＝0．686，P＜0．01）。

表2 不同程度貧血COPD患者hepcidin和sTfR表達水平的變化

3 討論

COPD伴發的貧血是一種慢性病貧血（anemia of chronic disease，ACD），慢性病貧血的致病原因主要有慢性感染、炎癥、腫瘤和創傷等，而COPD疾病的病理基礎就是小氣道的慢性炎癥，因此COPD伴發的貧血也被認為是一種炎癥性貧血［7］。炎癥性貧血往往會伴發鐵調節素（hepcidin）的表達異常，Hepcidin是肝臟合成的由25個氨基酸肽組成一種調節激素，對機體鐵穩態起重要負性調控作用，例如其可以抑制小腸鐵的吸收，抑制鐵的胎盤轉運，抑制巨噬細胞對鐵的釋放［8，9］。Hepcidin的表達上調主要受到炎癥刺激和鐵超載所激發，例如炎癥時血液中的炎癥因子表達會上調，其中的白細胞介素－6可以激活JAK－STAT信號轉導通路，使STAT3蛋白進入細胞核發揮轉錄因子的作用，結合hepcidin上游的啟動子區促進hepcidin的表達增加，血液中升高的hepcidin可以通過相應的機制導致血清鐵的減少，引起機體的缺鐵性貧血［10］。本研究顯示COPD合并貧血患者中hepcidin表達水平出現了顯著的升高，并且其與貧血的嚴重程度呈正相關，說明了hepcidin表達水平的上調參與了COPD貧血的致病。

血清轉鐵蛋白受體（serum transfer－ring receptor，sTfR）是一個新的鐵狀況監測和鐵缺乏篩檢的重要的指標，sTfR主要表達于晚幼紅細胞細胞膜表面，當血清鐵缺乏時，血紅蛋白的合成原料減少，骨髓紅系造血細胞生成受阻，sTfR就會從晚幼紅細胞表面大量脫落進入血液，使血清中sTfR的表達增加［11－16］。 本 研 究 顯 示 COPD 合 并 貧 血 患 者 中sTfR表達水平出現了顯著的升高，說明了COPD貧血患者組織和細胞可利用的鐵減少，相關性分析顯示COPD貧血患者中血清hepcidin和sTfR的表達水平呈正相關，提示了sTfR的增多，是因為hepcidin的表達上調所導致的鐵代謝異常所引起。

綜上所述，本研究顯示COPD貧血患者出現了hepcidin顯著性的升高和繼發性的sTfR表達增多，其所導致的機體可利用鐵減少可能是COPD相關性貧血的主要成因，Hepcidin有望成為COPD相關性貧血的一個新的治療靶點，或者是療效的監控指標。

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