異甜菊醇及其衍生物的合成與應用研究進展

吳婷婷 石浩

(浙江工業大學，浙江 杭州 310014)

醫藥化工

異甜菊醇及其衍生物的合成與應用研究進展

吳婷婷 石浩

(浙江工業大學，浙江 杭州 310014)

甜菊糖苷是一種天然甜味劑，在酸性條件下水解為異甜菊醇。異甜菊醇具有降血壓、降血糖、抗炎和抗腫瘤等生理活性。本文對異甜菊醇及其衍生物在抗炎、抗腫瘤、手性催化和分子識別方面的應用研究進行了總結。

異甜菊醇；衍生物；抗炎；抗腫瘤；手性催化；分子識別

0 前言

甜菊(Stevia rebaudiana Bertoni)又名甜葉菊、甜草，屬菊科、斯臺維亞屬的多年生草本植物[1]。原產南美巴拉圭與巴西兩國交界的阿曼拜山脈中，當地土著族很早就將甜菊作為糖料使用，如做甜茶、飲料等。

甜菊糖苷(Steviol glycosides,SGs，1)是從甜葉菊的葉片中提取的一類天然甜味劑，到目前為止，已從甜葉菊中分離出至少8種不同甜度的甜菊苷。其中萊包迪苷A甜度為蔗糖的350~450倍，而熱量僅為蔗糖的1/300[2]，特別適合三高人群。通過致突變、致癌、致畸試驗及急性毒性和亞急性毒性研究表明，甜菊糖苷具有安全低毒的特點，并且獲得了中國衛生部、中國食品添加劑協會、美國食品及藥物管理局(FDA)的認證[3]。正是由于甜菊糖苷甜度高、低熱、低毒的特點，它在全世界廣泛地用作天然甜味劑或營養食品補充劑，而且能輔助治療某些疾病，如糖尿病、高血壓、肥胖癥、心臟病和小兒齲齒等[4]。

異甜菊醇 (Isosteviol，2)是由甜菊糖苷水解得到的一種具有貝葉烷骨架的四環二萜化合物，大量研究表明它可作為植物生長調節劑[5-6]及一種新胰島素增敏劑用于Ⅱ型糖尿病的治療[7-8]；在抗高血壓[9-10]、抗心肌缺血復灌損傷[11-13]等方面有重要作用，還可作為DNA拓撲異構酶﹑DNA聚合酶的抑制劑[14-18]。

1 異甜菊醇

甜菊糖苷不能被胃腸道吸收，可被大鼠內腸道菌群降解為甜菊醇(Steviol，3)，甜菊醇可由甜菊糖苷經高碘酸鈉氧化水解得到[19-21]。但甜菊醇在酸性條件下很不穩定，在酸的作用下，13位羥基和16，17位雙鍵發生分子內重排反應[22]，形成其同分異構體異甜菊醇。該化合物于1955年由Mosetling E和Nes W R首次報導[23]。

用酸水解甜菊糖苷時，在糖苷鍵水解的同時，發生Wagner-Meerwein重排，該結構中不再有羥基和雙鍵，而出現了一個新的羰基，使得分子脂溶性明顯增加。

2 異甜菊醇的衍生物及其應用

2.1 微生物轉化

Chang S F等人利用毛霉MR 36，犁頭霉ATCC 24169和黑曲霉BCRC 32720對異甜菊醇進行了微生物轉化，得到9個多羥基化合物[24]，化合物4~17可以激活糖皮質激素受體(GC-GR)，加強了核受體的轉錄調節，從而抑制炎癥介質的基因表達。

Chang S F等報導了利用異甜菊醇合成異甜菊醇肟 （24），再用黑曲霉BCRC 32720和犁頭霉ATCC 24169對異甜菊醇肟進行微生物轉化[28]，得到6個代謝物，其中化合物26和化合物29抑制NF-κ B活性，化合物25，27，30~32抑制AP-1的活化，其中化合物29的抗菌、抗炎活性能達到地塞米松的活性，而化合物30的抗菌、抗炎的活性比地塞米松的活性高。

Welligton L B等研究發現異甜菊醇的酮羰基在過氧酸條件下可以形成內酯[25]，生成異甜菊醇內酯（18），化合物18具有抑制大鼠線粒體氧化磷酸化作用。

Chou B H等利用毛霉MR 36，黑曲霉BCRC 31130和犁頭霉ATCC 24169對異甜菊醇內酯（18）進行微生物轉化[26-27]，得到5個代謝物。化合物19~ 23在脂多糖誘導RAW 264.7的巨噬細胞表達中，抑制了促炎癥轉錄因子如激活蛋白-1(AP-1)，核因子-κ B(NF-κ B)等轉錄活性，進而抑制炎癥介質的基因表達，達到抑制炎癥的作用。

2.2引入α-亞甲基環戊酮活性基團

Fu J T等人研究了一些天然二萜化合物及其衍生物的生物活性[29-30]，結果發現，具有α-亞甲基環戊酮單元的化合物對革蘭氏菌有較強的抑制活性，且具有明顯的抗腫瘤活性；而沒有這個α-亞甲基環戊酮單元的化合物，則沒有活性或活性很低，因此，他們提出α-亞甲基環戊酮基團是二萜化合物的抗菌、抗腫瘤的活性中心。

Tao J C等對異甜菊醇D環修飾，成功的引入α-亞甲基環戊酮結構單元[31]，得到化合物33，研究表明化合物33在體外具有抗腫瘤活性，它對腫瘤細胞MGC-803(IC50=2.22)和MDA-MB-231(IC50= 1.58)抑制的活性比阿霉素(MGC-803(IC50=2.53)和MDA-MB-231(IC50=2.26))高。

2.3 異甜菊醇的19位修飾合成手性催化劑

Tao J C等首次將異甜菊醇合成酰氯，然后和4-羥基脯氨酸反應，生成了兩種新型的兩性手性催化劑（34~35），其中化合物34可催化鄰硝基苯甲醛和環己酮的不對稱Aldol反應，產率為98%，dr(anti: syn)=99:1,ee＞99%[32-33]。

隨后，他們報道了用異甜菊醇與L-蘇氨酸，L-絲氨酸衍生制備得到化合物36~37，其中化合物37可催化對硝基苯甲醛、苯胺和羥基丙酮的不對稱Mannich反應，產率為92%，dr(anti:syn)=91:9,ee= 94%[34]。

2.4 由異甜菊醇制備具有分子識別能力的主體化合物

近年來，大環化合物的合成與衍生引起了大家的興趣，其中大環配合物易變的空間構型及電子結構，使其在分子識別上面有特殊的功能[35]。異甜菊醇具有貝葉烷結構，易于其他配體結合形成大環化合物。

Andreeva O V等人[36]研究了異甜菊醇在芳香族溶劑中的結晶行為，發現異甜菊醇可以從芳香族混合溶劑中選擇性地分離富集其中一些成分。異甜菊醇在含有甲苯/苯（1/1）的混合物中析出晶體，晶體中含有80%甲苯和20%苯；異甜菊醇從商品二甲苯中（含有26.56%鄰二甲苯、17.30%苯乙烷、56.14%間和對二甲苯）析出晶體，晶體中含有41.90%鄰二甲苯、4.54%苯乙烷、53.56%間和對二甲苯；異甜菊醇從苯乙烯/苯乙烷（1/1）的混合溶劑中析出晶體，晶體中只包結有苯乙烯；從苯乙烯/異丙苯（1/1）的混合溶劑中析出晶體，晶體中也只含有苯乙烯；異甜菊醇從鄰硝基苯胺/對硝基苯胺（1/1）的混合溶劑中析出結晶，晶體中只含有鄰硝基苯胺；從間硝基苯胺/對硝基苯胺（1/1）混合溶劑中析出結晶，晶體中只含有間硝基苯胺。

Kataev V E等將異甜菊醇通過羧基橋連二胺類化合物得到二聚物（38~41）。以水-氯仿層模擬生物膜，測試了其識別轉移氨基酸的能力，結果表明化合物38~40對氨基酸的識別轉移能力與二苯駢-18-冠-6相當，其中化合物38對D、L-色氨酸的轉移能力要優于二苯駢-18-冠-6[37]。

他們又將異甜菊醇16位還原為羥基，再以酯鍵橋連得到二聚物化合物（42~45），結果表明化合物42~45在體外，對結核分枝桿菌H37RV表現中等程度的抑制作用,并隨著鏈長的增大，抑制作用越強[38]。隨后，他們報導了化合物42~45抗結核活性跟Fe(ш)通過親脂性結核分枝桿菌的細胞膜和運輸Fe(ш)載體有關[39]，它們對Fe(ш)具有識別轉移能力，通過19位的羧基跟Fe(ш)結合，可將Fe(ш)運輸到細胞膜內。

Garifullin B F等人通過酰肼反應，在16位或者19位把2分子的異甜菊醇連接成二聚物，得到化合物45~46，化合物45~46在體外對結核分枝桿菌H37RV具有抑制作用[40]。

Belykh D V等人利用卟啉和2分子的異甜菊醇形成一個具有卟啉環和兩個貝葉烷結構的大環化合物（化合物47）[41]。期望把卟啉治療腫瘤組織的高選擇性和分子識別的優點和異甜菊醇可以抑制冠心病、腦出血的優點協同起來，增加其活性。

Ravil N K等人利用2分子的異甜菊醇、丙二酸和富勒烯(C60)合成一個大環結構（化合物48），化合物38這種結構增加了亞甲基富勒烯的共軛作用[42]。

Korochkina M等人[43]將異甜菊醇連接到杯（4）和杯（6）芳烴上，得到杯芳烴衍生物(50~52)。

3 結語

甜菊糖苷原料易得、成本低、毒副作用小，將甜菊糖苷水解制備異甜菊醇，通過對異甜菊醇進行結構修飾，可得到一系列具有抗炎、抗腫瘤活性、手性催化和分子識別功能的化合物，在新藥研發和手性催化中具有廣闊的應用前景。

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Research Advance in Synthesis and Application of Isosteviol and its Derivatives

WU Ting-ting,SHI Hao
(Zhejiang University of technology,Hangzhou 310014,China)

Isosteviol is obtained by acid hydrolysis of stevioside which is used as a natural sweet glycoside,it has been found that isosteviol has good biological activities including antihypertension,antihyperglycemia,antiinflammatory and antitumor.In this paper,the applied research advancement of isosteviol and its derivatives in anti-inflammatory,antitumor,chiral catalysts,molecular recognition are reviewed.

isosteviol;derivates;anti-inflammatory;antitumor;chiral catalysts;molecular recognition

1006-4184（2012）05-0016-06

2011-10-18

石浩，男，副教授，碩士生導師，從事有機合成研究。