老年惡性血液病患者化療后急性心力衰竭的危險因素

曲 雙 廖麗昇 魏天南 林 蕓 陳碧云 陳為民

(福建醫科大學省立臨床醫學院 福建省立醫院血液科，福建 福州 350001)

惡性血液病患者急性心力衰竭的發生是化療后嚴重的并發癥之一，死亡率較高，處理不當可直接導致治療相關死亡率的提高，影響多藥聯合化療及大劑量化療的實施。我們通過回顧性分析178例接受化療的惡性血液病患者的臨床資料，探討影響化療后并發急性心力衰竭的危險因素，以助盡早施行相關的干預性治療。

1 資料與方法

1.1 患者的選擇及一般資料 納入標準:在2004年7月至2011年12月期間在本院收治的確診為惡性血液病的患者，年齡≥60歲，化療前接受常規肝腎功能、BNP、心肌酶學、ECG等檢查，排除重要臟器功能障礙及重度感染等化療禁忌并接受化療的患者。根據化療后3 w內是否發生急性心力衰竭將上述患者分為急性心力衰竭組和心功能正常組，急性心力衰竭的診斷標準參照:急性心力衰竭診斷和治療指南〔1〕。排除標準:由于惡性腫瘤局部壓迫侵犯心血管或發生心力衰竭3 w內曾同時接受放療等其他可能影響心功能的治療。臨床資料:共有178例患者進入該研究。其中男性102例，女性76例，中位年齡69(60～82)歲。基礎病為急性淋巴細胞白血病9例，急性髓細胞白血病23例，多發性骨髓瘤26例，骨髓增生異常綜合征18例，淋巴瘤66例，其他惡性血液病36例。患者均接受單藥或減低劑量多藥聯合化療或標準/大劑量化療。

1.2 影響患者左心功能衰竭的相關因素 本研究對入選患者的性別、呼吸衰竭、腎功能不全、心臟病史、粒細胞缺乏、血紅蛋白值、化療后平均液體平衡量、膿毒血癥/感染性休克、化療總療程、末次化療劑量等指標進行了回顧性分析，其中，化療后平均液體平衡量在心力衰竭組取發生心力衰竭前的3 d內平均液體平衡量，在心功能正常組取化療后1 w內的日平均液體平衡量，“+”代表正平衡;血紅蛋白水平在心力衰竭組取發生心力衰竭3 d內平均水平，在心功能正常組取化療后8～10 d內的平均水平。

1.3 統計學方法 采用SPSS13.0統計軟件進行分析。先對計量資料以±s表示，組間比較使用Students t檢驗，計數資料的比較采用χ2檢驗，將單因素分析中P＜0.05的變量納入Logistic多因素回歸分析。

2 結果

2.1 急性心力衰竭發生情況 共有178例患者進入本項研究，急性心力衰竭組29例，非急性心力衰竭組149例，急性心力衰竭的總發生率為16.29%，其中13例發生在化療后第1周，16例發生在化療后第2周，平均發生時間為化療后第8天。

2.2 急性心力衰竭發生的單因素分析 單因素分析顯示，粒細胞缺乏、心臟病史、血紅蛋白值、化療后平均液體平衡量及膿毒血癥/感染性休克在急性心力衰竭組和非急性急性心力衰竭組兩組間的差異有統計學意義。性別、呼吸衰竭、腎功能不全在兩組間差異無統計學意義(表1)。

表1 急性心力衰竭發生的單因素分析(n)

2.3 急性心力衰竭發生相關因素的Logistic回歸分析 粒細胞缺乏、心臟病史、血紅蛋白值、化療后平均液體平衡量及膿毒血癥/感染性休克納入Logistic多因素回歸分析后發現:血紅蛋白值、化療后平均液體平衡量、膿毒血癥/感染性休克等3項因素是引起急性心力衰竭的獨立危險因素(P＜0.05，表2);而患者粒細胞缺乏、心臟病史在兩組之間的差異經統計檢驗不具統計學意義(P＞0.05)。

表2 急性心力衰竭發生相關因素的Logistic回歸分析

3 討論

近幾年，由于化療、放療、細胞靶向和分子靶向治療取得了長足的進步，惡性血液病患者的疾病緩解率和長期存活率均有了顯著的提高。但是，老年患者臟器功能的下降及不良細胞、分子遺傳學異常，導致對化療的耐受性及敏感性降低，治療相關并發癥如急性心力衰竭的發生，直接影響到臨床療效、疾病預后的提高，對臨床治療策略的選擇提出巨大的挑戰〔2，3〕。

本文回顧性分析發現，膿毒血癥/感染性休克是化療后急性心力衰竭獨立的預后因素。膿毒血癥是重度感染引起的全身炎性反應綜合征，可發展為感染性休克、多臟器衰竭，最常見的并發癥之一就是急性心力衰竭，臨床死亡率高，其中腫瘤患者發生膿毒癥的危險性是非腫瘤患者的9.77倍〔4〕。研究表明，在感染誘發的全身的炎性反應過程中，除病原菌釋放外毒素或內毒素造成血管擴張引起心臟后負荷下降和毒素對心肌細胞的直接損害外，過量生成的細胞因子如腫瘤壞死因子(TNF)、白介素1、NO以及活性氧等能抑制線粒體呼吸鏈反應，引起心臟功能失調，收縮功能下降，即泵衰竭〔5，6〕。另外，近來，有學者還發現內皮系統激活、組織因子釋放、促凝血因子抑制物活性和功能降低，同時纖維蛋白溶解活性降低，可導致微循環障礙，器官灌注不足，加重心肌細胞缺血〔7〕。由于化療后患者處于骨髓抑制期，免疫功能缺陷，局部感染短時間內易播散進展導致病情急劇惡化。因此，盡早在化療后骨髓抑制繼發感染早期聯合應用廣譜抗生素經驗性抗感染治療，輔以GCSF升白、提高免疫功能、糾正血流動力學紊亂等，能夠阻止感染誘發的瀑布式炎性反應，降低心力衰竭的發生。

化療藥物引起的心肌毒性根據心臟相關事件發生時間的不同分為急性、亞急性和慢性。心肌毒性與患者單次化療總劑量和多次化療累加劑量均有關〔8，9〕。近年來很多學者對干細胞移植及常規化療等對惡性血液病患者心肌毒性進行了系列研究。Chung等〔10〕通過監測造血干細胞移植患者術后心功能，發現術前心功能正常32名患者31%在移植后平均8 d出現不同程度的左室射血分數(LVEF)下降等亞急性心臟毒性。2例出現急性肺水腫，其中1例死亡。Chow等〔11〕對1 491例干細胞移植術后2年的患者隨訪觀察發現，心肌梗死、心律失常等心血管疾病的發生率較對照組明顯增高。Amigoni等〔12〕對62例曾接受蒽環類藥物治療(累積劑量228.2±42.3 mg/m2)的ALL患者進行心功能評估，結果顯示治療結束平均12年后出現不同程度的心肌毒性，表現為左心室容積下降及室間隔及后壁變薄，上述容易引起心臟儲備功能下降、增加擴張性心肌病的發生。但本文資料的分析結果顯示末次化療劑量和總化療療程對急性心衰的發生無統計學意義，分析與化療前體能等評估，選擇脂質體阿霉素、限制累積劑量、避免大劑量多療程化療有關。

對化療藥物的心肌毒性早期診斷及干預有助于降低臨床化療相關心臟不良事件發生。有學者研究顯示應變率顯像技術可作為一種新的成像技術，能夠定量分析局部心肌的變形，直接反映心肌的局部功能，相對的不受呼吸和心臟整體運動以及周圍心肌牽拉效應的影響。Baur等〔13〕建議利用該技術對時間和空間的分辨率高的優勢，聯合B型利鈉肽和肌鈣蛋白有助于更早期發現心臟功能的損傷，盡早對化療引起的心肌毒性干預。Cardinale等〔14〕建議接受大劑量化療的患者同時進行血管緊張素轉化酶抑制劑治療，該藥物可以明顯降低心臟后負荷、收縮期室壁張力，提高心臟輸出量，還兼有抗氧化、清除自由基等作用，能預防化療藥物的心臟毒性，影響心臟不良事件的發生結果。

另外，貧血經研究顯示是心力衰竭患者獨立的危險因素和治療靶點，這與本組資料分析結果相符〔15〕。化療后由于本病或骨髓抑制引起的貧血，血細胞攜氧能力降低，心臟可以通過提高心率和每搏射血量增加心臟總輸出量，維持組織氧輸送，但同時心肌或組織低氧血癥導致交感神經興奮，神經內分泌激活，細胞因子釋放，誘發并加重心衰進程。化療前后及化療過程中應積極糾正貧血，同時協調出入液體平衡量，避免補液輸血的同時加重心臟容量負荷，使心功能惡化。

總之，為降低化療后急性心力衰竭的發生，真正發揮聯合多藥或大劑量化療的優勢，及早發現危險因素并及時進行相關的干預性治療是非常必要的。

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11 Chow EJ，Mueller BA，Baker KS，et al.Cardiovascular hospitalizations and mortality among recipients of hematopoietic stem cell transplantation〔J〕.Ann Intern Med，2011;155(1):21-32.

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