腎移植受者并發惡性腫瘤34例臨床分析

徐小明 張巖 徐自強 鄭少玲 楊亦榮 夏鵬

隨著免疫抑制劑的不斷發展，腎移植受者長期帶腎存活率明顯提高。而由于長期使用免疫抑制劑、供受者年齡增長等原因，受者術后腫瘤發生也明顯增多。為總結腎移植術后并發惡性腫瘤的發生情況、治療措施及效果，我們回顧性分析溫州醫學院附屬第一醫院腎移植中心1983—2011年間1400例腎移植受者中發生惡性腫瘤患者的臨床資料，現報道如下。

1 臨床資料

1.1 一般資料

1400例腎移植受者發生惡性腫瘤34例(2.43%)，男性23例，女性11例，移植時平均年齡(45±11)歲(27～67)歲。原發病為慢性腎小球腎炎10例、馬兜鈴酸腎病14例(腎移植術后發生腫瘤全部為尿路移行細胞癌)、高血壓腎病3例、糖尿病腎病2例、多囊腎1例、IgA腎病1例、先天性海綿腎1例、腎病綜合征1例和其他1例。34例均為首次移植:活體腎移植1例，尸體腎移植33例(其中1例為肝腎聯合移植)。腎移植術后移植腎功能恢復正常33例，移植腎功能延遲1例。

1.2 免疫抑制方案

34例患者腎移植術后誘導期均使用甲潑尼龍沖擊治療3 d，劑量為第1天500 mg、第2天300 mg、第3天200 mg，其中有26例分別于術前2 h和術后第4天予以抗CD25單克隆抗體(商品名舒萊)20 mg。免疫抑制維持期:1例予以硫唑嘌呤+潑尼松，硫唑嘌呤起始劑量為200 mg/d，逐漸減量，半年后減量至75 mg/d，潑尼松起始劑量為80 mg/d，維持劑量為10 mg/d。2例采用環孢素+硫唑嘌呤+甲潑尼龍，后改為環孢素+嗎替麥考酚酯+甲潑尼龍，7例采用他克莫司+嗎替麥考酚酯+甲潑尼龍，24例采用環孢素+嗎替麥考酚酯+甲潑尼龍。他克莫司起始劑量為0.05～0.15 mg·kg-1·d-1，環孢素起始劑量為6～8 mg·kg-1·d-1，根據血藥濃度調整他克莫司和環孢素劑量;嗎替麥考酚酯起始劑量為1.5～2.0 g/d，維持劑量為0.5～1.0 g/d;甲潑尼龍起始劑量為64 mg/d，每天遞減8 mg，最后維持在4～6 mg/d。發生急性排斥反應的4例患者予以甲潑尼龍沖擊治療后腎功能恢復正常。

1.3 腫瘤診斷情況

泌尿系統腫瘤18例(2例并發泌尿系統腫瘤和肝癌)，占52.9%，部位多發，組織病理學證實為Ⅰ～Ⅱ期12例，Ⅲ～Ⅳ期6例;消化系統腫瘤6例，占20.5%;血液系統腫瘤2例;甲狀腺腫瘤2例;婦科腫瘤2例;其他腫瘤4例。34例惡性腫瘤患者發生腫瘤時平均年齡為(52±10)歲(29～71)歲，移植后至腫瘤確診中位時間為74(8～325)個月。

診斷腫瘤時，34例患者HCV、HIV、梅毒ELISA檢測結果均陰性，有2例HBsAg陽性(1例膽囊癌、1例泌尿系統腫瘤)。34例患者在首次腫瘤診斷時血清肌酐輕度升高(118±9 μmol/L)6例，明顯升高(350±74 μmol/L)5例，余23例腎功能正常。

1.4 綜合治療措施

實體腫瘤盡可能手術切除。6例消化系統腫瘤中1例膽囊癌行膽囊切除+肝葉切除+淋巴結清掃術，1例乙狀結腸腺癌行手術切除輔以化療，1例直腸腺癌行根治術，1例胃小彎腺癌、1例結腸腺癌和1例肝細胞癌因廣泛轉移未行手術治療;18例泌尿系統腫瘤患者中行2～4次經尿道膀胱腫瘤切除(transurethralresection ofbladdertumor，TURBT)12例，行膀胱部分切除7例，最終行膀胱全切除2例;2例血液系統腫瘤中1例左乳下方及腹壁皮下非霍奇金惡性淋巴瘤行手術治療并予以氟達拉濱+環磷酰胺化療，1例彌漫性大B細胞淋巴瘤、生發中心B細胞樣予以氟達拉濱+環磷酰胺化療;2例甲狀腺癌均行根治性甲狀腺腫瘤切除;2例婦科腫瘤患者1例為乳腺浸潤性導管癌行乳腺癌改良根治手術并輔以環磷酰胺+亞葉酸鈣+多柔比星化療，1例宮頸癌行廣泛子宮切除;1例左鼻背基底部細胞癌、右耳垂鱗癌行左鼻背及右耳廓惡性腫瘤擴大切除;1例喉癌、甲狀腺微小腺癌行喉全切除、甲狀腺次全切除;1例左眼眶腺癌行眼眶部腫瘤切除;1例左上頜牙齦中分化鱗癌浸潤橫紋肌、頜下淋巴結轉移行左側上頜骨全切除、左頰擴大切除。

所有患者在組織病理學確診腫瘤時均調整免疫抑制劑劑量，根據腫瘤病理分級分期及患者全身情況將環孢素、他克莫司、嗎替麥考酚酯及硫唑嘌呤劑量減少1/3～1/2。13例患者血清肌酐低于150 μmol/L、24 h尿蛋白總量少于1.5 g時用西羅莫司替換他克莫司或環孢素，其中5例出現腎功能輕度減退后加用小劑量他克莫司1例、再次轉回環孢素2例、再次轉回他克莫司2例。

12例膀胱腫瘤或腫瘤侵犯膀胱患者同時輔以重組人INF α-2b+表柔比星或吡柔比星、羥基喜樹堿化療。

1.5 隨訪結果

隨訪至2011年3月底，31例獲得隨訪。3例分別隨訪74，60，115個月后失訪，失訪率為8.8%。存活22例腫瘤術后生存時間4～67個月，中位生存時間37個月;其中腎功能正常15例、血清肌酐輕度升高6例、移植腎切除后返回血液透析治療1例。死亡9例腫瘤切除術后生存時間3～100個月，中位生存時間32個月;死亡原因為膀胱輸尿管腫瘤并顱內占位出血1例、膀胱腫瘤腰大肌等遠處轉移1例、胃癌晚期廣泛轉移1例、肝細胞癌后腹膜轉移及腹水1例、左鼻背基底部細胞癌及右耳垂鱗癌1例、喉癌及甲狀腺微小腺癌均頭頸部廣泛轉移1例、左眼眶腺癌顱內轉移及左側海綿竇占位1例、原因不詳2例。見表1。各例患者臨床資料詳見附件1。

表1 34例各系統惡性腫瘤患者轉歸情況

2 討論

隨著器官移植技術的提高、新型免疫抑制劑的運用，腎移植術后長期帶腎存活者越來越多，但術后惡性腫瘤的發生率和病死率也逐漸升高。國內外腎移植受者惡性腫瘤的發生率有所不同，Elkentaoui等［1］報道腎移植受者惡性腫瘤發生率為3.1%，Andrés等［2］薈萃分析了26篇文獻112 308例腎移植受者的移植后腫瘤發生率為2.3% ～31%，平均10.45%。甚至國外有報道腎移植受者移植后10年惡性腫瘤發生率達到15% ～20%，移植后20年發生率達到40%［3］。國內劉廣華等［4］報道腎移植受者惡性腫瘤發生率為3.6%，而彭明強等［5］對國內已公開發表的15篇文獻進行總結分析得出腎移植受者惡性腫瘤發生率為0.56%～4.20%。本組受者惡性腫瘤發生率為2.43%，與國內數據接近，而明顯高于中國普通人群惡性腫瘤發病率(273.66/10 萬)［6］。

腎移植術后惡性腫瘤發生的原因是多方面的，其中與免疫抑制劑的使用關系較大，可能的機制包括:(1)免疫抑制劑的使用導致機體免疫系統監控能力下降，不能及時消滅突變的細胞;(2)機體免疫防御功能下降導致病毒感染機會增加，致使病毒相關腫瘤發生率升高，如人皰疹病毒-8與卡波西肉瘤有關、EB病毒與移植后淋巴增生性疾病有關;(3)某些免疫抑制劑有直接致癌作用，如硫唑嘌呤能誘導氧化應激和DNA突變以及DNA鏈斷裂，環孢素可以阻礙斷裂的DNA修復和減少體外誘導的細胞凋亡以及促使TGF-β增加從而促進腫瘤生長，同為鈣調磷酸酶抑制劑的他克莫司也有類似的作用;(4)免疫誘導治療過程中運用抗淋巴細胞抗體，增加移植后淋巴增生性疾病的風險。本組患者中有26例術前及術后分別使用抗CD25單克隆抗體行免疫誘導治療，占74.5%。另外長期慢性抗原刺激、尿毒癥期體內代謝的毒素對機體的長期慢性刺激、血液透析、過量日光照射、移植腎長期存活、供受者年齡較大、供受者術前存在未被發現的腫瘤等都是導致腫瘤發生率增加的因素。在中國還有另外一個重要原因:含馬兜鈴酸(aristolochic acid)中草藥的使用。從1993年Vanherweghem首先發現馬兜鈴酸與腎間質纖維化、腎衰竭有關以來，有關馬兜鈴酸與腫瘤的報道層出不窮。Grollman 等［7］、Moriya 等［8］發現馬兜鈴酸能夠導致p53基因中的A∶T突變為T∶A，從而增加泌尿系統腫瘤發生率;Wang等［9］通過動物實驗發現馬兜鈴酸可導致H-Ras及K-Ras基因突變引起腫瘤發生。國內也有大量的臨床文獻報道馬兜鈴酸與泌尿系統腫瘤有關［4，10-12］。在本組18例泌尿系統腫瘤患者中有14例原發病為馬兜鈴酸腎病，且這14例均為尿路移行細胞癌，占整個泌尿系統腫瘤的77.7%，高于國內文獻報道，這可能與浙南地區眾多使用含馬兜鈴酸的中草藥有關。因此在習慣使用中草藥的中國乃至東南亞一帶，需重視馬兜鈴酸腎病這一腫瘤高發因素。

腎移植術后惡性腫瘤呈現多發、累及多系統、發生率高的特點。本組34例惡性腫瘤中泌尿系統腫瘤18例，發生率為1.28%，發生率最高;其次為消化系統腫瘤6例，發生率為0.50%;再次為淋巴瘤、甲狀腺腫瘤、婦科腫瘤，無肺部腫瘤發生。而在中國普通人群中肺部惡性腫瘤的發病率為49.7/10萬，占18.16%;整個泌尿系統惡性腫瘤發病率為11.29/10萬，占4.12%;消化系統惡性腫瘤的發病率為121.58/10萬，占44.43%［6］。因此腎移植術后惡性腫瘤的發病情況與中國普通人群惡性腫瘤的發病情況明顯不同:總發生率高于普通人群，以泌尿系統腫瘤為主，其次是消化系統腫瘤。但美國器官獲取組織/器官分配聯合網絡(Organ Procurement and Transplantation Network/United Network for Organ Sharing)的數據顯示，腎移植受者皮膚癌和移植后淋巴增生性疾病最多見，而泌尿系統腫瘤所占比例較?。?3］，這與國內文獻報道的以泌尿系統腫瘤最多見(占 41.7% ～ 72.0%［4，14-17］)不一致。本組報道的腫瘤發病類型也以泌尿系統腫瘤為主。

鑒于腎移植術后惡性腫瘤的惡性程度高、廣泛轉移、病死率高等特點，一旦發現腫瘤，應采取積極調整免疫抑制劑量，對實體腫瘤爭取行手術治療，同時輔以放療、化療、免疫治療等綜合治療。在免疫抑制劑調整方面我們根據受者腎功能及術后病理分級分期調整免疫抑制劑，對病理分級為G1～G2、分期為Ⅰ～Ⅱ期的腫瘤患者，一般減少1/3左右免疫抑制劑劑量，對病理分級為G2以上、分期為Ⅱ期以上者減少1/2左右免疫抑制劑劑量，在腎功能正常情況下合理停用抗增殖類藥物。此外當患者血清肌酐＜150 μmol/L，24 h尿蛋白總量 ＜1.5 g時可用具有一定抑制腫瘤作用的西羅莫司替換他克莫司和環孢素。Geissler等［18］認為西羅莫司可以從哺乳動物雷帕霉素靶蛋白(mammalian target of rapamycin，mTOR)及離子通道等6個方面抑制腫瘤生長;Wallerand等［19］認為西羅莫司能夠通過mTOR抑制腫瘤新生血管形成和抑制腫瘤細胞生長，用mTOR抑制劑替換鈣調磷酸酶抑制劑能夠延長腎移植后腫瘤患者的生存時間。國內胡小朋等［16］認為使用西羅莫司聯合低劑量環孢素對腎移植后尿路移行細胞癌安全、有效。本組共有13例由他克莫司或者環孢素轉換為西羅莫司，結果腎功能正常7例、死亡1例、腎功能輕度減退5例;5例腎功能減退者中加用小劑量他克莫司1例、再次轉為環孢素2例、再次轉為他克莫司2例，再次轉換后死亡1例、血清肌酐輕度升高1例、腎功能正常2例。腎功能穩定的9例中有1例非霍奇金淋巴瘤(外周性T細胞淋巴瘤)轉換為西羅莫司后同時予以氟達拉濱+環磷酰胺化療，治療3個月后CT復查胸腹壁內淋巴結較前有所縮小。

在手術方面尤其是泌尿系統腫瘤，如果膀胱移行細胞癌為T1～T2期可采取TURBT治療，復發且情況較好也可再次行TURBT，但多次復發、T2～T4期而無明顯遠處轉移、原位癌、肉瘤樣變或雙側腎盂輸尿管移行細胞癌可盡量行膀胱部分切除，從而改善患者生活質量;但當移植腎基本無功能且膀胱腫瘤多次TURBT術后復發，不適合再次移植時可行膀胱全切除。本組18例泌尿系統腫瘤中曾行2～4次TURBT 12例、行膀胱部分切除7例、最終行膀胱全切除2例。對于腎盂輸尿管移行細胞癌可行腹腔鏡下或開放手術腎盂輸尿管全切除+膀胱袖狀切除。國外也有人主張預防性行腎、輸尿管切除。楊宏偉等［11］主張對于原發病為馬兜鈴酸腎病腎移植術后對側易復發的患者在行一側腫瘤切除時，如果患者身體狀況允許，可以同時行預防性手術。我們認為在多次尿細胞學陽性而影像學陰性、年齡＞45歲、原發病為馬兜鈴酸腎病的患者，在身體狀況允許的情況下可以行預防性手術。本組有2例為服用含馬兜鈴酸藥物3年以上患者，首次發現時的腫瘤均為左側腎盂輸尿管移行細胞癌，在手術治療后的多次尿細胞學檢查中均發現異形細胞，但影像學檢查為陰性，行預防性手術治療后的病理結果證實為尿路上皮異型增生，其中1例伴癌變。另外，積極處理腫瘤的同時，應密切監測腎功能，一旦腫瘤出現廣泛轉移、不能控制，應以維護患者生命為主，放棄移植腎、停用免疫抑制劑，改血液透析治療，這樣有利于控制腫瘤，延長患者生命。

基于延長患者生命、改善患者生存質量考慮，我們認為術前應嚴格做好對供受者關于腫瘤、病毒感染等方面的篩查，術后加強抗感染治療，加強受者宣教，建立健全的隨訪制度。我們建議對高危受者定期進行血常規、尿常規、腫瘤標志物、糞常規+隱血、尿細胞學等檢查，對于女性受者每年還應做乳房鉬靶X線和宮頸過氧化物抗過氧化物酶染色檢查，爭取每3個月1次超聲檢查，每半年1次膀胱鏡檢查。出現血尿時應立即隨診，必要時輔以CT、MRI、活組織等檢查，爭取對腎移植術后腫瘤患者早診斷、早治療。

附件1:34例腎移植受者術后繼發惡性腫瘤病理分級分期、治療及轉歸情況一覽表

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