益氣養陰法對肺癌放療減毒作用的臨床研究※

● 張 霆 陳 波 趙小飛 俞 鉆 毛婷婷 李永強

目前，肺癌是發病率最高的惡性腫瘤，而放療是主要治療手段之一。在治療過程中，嚴重的毒副作用常使機體受到嚴重打擊。以往過分強調瘤體的反應，而忽視了患者整體狀況的變化，往往導致生活質量的下降。隨著WHO健康新概念的提出和醫學模式的轉變，生活質量的研究在腫瘤學領域越來越受到重視，成為衡量和評價療效的重要指標之一［1］。我們以往的研究表明中藥有一定的預防放射性肺損傷的作用［2］，在此基礎上我們進一步觀察了益氣養陰法對放療毒副作用的影響，現總結如下，以供參考。

1 臨床資料

1.1 診斷及納入標準 所有納入試驗的患者均須符合以下標準:①病理學或細胞學確認為胸部惡性腫瘤，需要行胸部放射治療的病例。②觀察病變大小可作為療效評價。③為狀態評分(KPS)＞60分。④預料生存期＞3個月。⑤初次放療。⑥無嚴重肝腎功能損害。⑦愿意加入研究者。

1.2 排除標準 ①伴有嚴重的并發癥。②伴有其他系統嚴重疾病需要專科治療者。③患有精神系統疾病。④合并肺結核及其他感染性疾病。⑤依從性差。

1.3 剔除標準 有以下情況之一者應退出:①實驗過程中出現其他嚴重并發疾病或病情急劇惡化需采取緊急處理措施。②因病情需要暫停放療和(或)轉做其他治療、未完成治療的。③因各種原因未完成量表填寫。

1.4 一般資料 所有患者均為2010年1月～2011年12月在武警浙江省總隊杭州醫院的住院患者。按隨機數字表將患者分為兩組。在入組本實驗前均簽有知情同意書。其中單純放療組(對照組)62例，男41例，女21例;年齡44～76歲，平均年齡57.6±5.1歲，病程1～7個月，平均2.9±0.8個月。小細胞未分化癌17例，腺癌16例，鱗癌29例。Ⅱ期12例，Ⅲ期36例，Ⅳ期14例。中央型肺癌42例，周圍型肺癌20例。有吸煙史47例，無吸煙史15例。吸煙量140～1250支/年，平均514.7支/年。合并慢性阻塞性肺疾病37例，慢性阻塞性肺疾病平均病程12.6年。放療前接受手術27例，接受化療31例，平均化療3.1次。放療加益氣養陰法組(治療組)64例，男45例，女19例;年齡45～74歲，平均年齡58.1±5.3歲。病程1～6個月，平均2.6±0.4個月。小細胞未分化癌l9例，腺癌14例，鱗癌31例。Ⅱ期13例，Ⅲ期34例，Ⅳ期17例。中央型肺癌43例，周圍型肺癌21例。有吸煙史41例，無吸煙史23例;吸煙量180～1200支/年，平均522.3支/年。合并慢性阻塞性肺疾病39例，慢性阻塞性肺疾病平均病程13.3年。放療前接受手術22例，接受化療33例，平均化療2.7次。兩組患者一般資料及血象、肝腎功能、免疫功能、中醫癥狀評分差異無顯著性意義(P＞0.05)，具有可比性。

2 方法

2.1 治療方法 兩組患者均采用放射治療，照射野包括原發病變及肺門或縱隔內腫大淋巴結，放療劑量60～72Gy，均按常規分割照射，三維適形放療應用6MV直線加速器和WIMRT三維治療計劃系統。利用體膜將患者固定于立體定向體部框架內，行CT掃描定位，病變區域CT層厚5mm，層間距5mm，病變區域上下各掃描15層，層間距5mm，將圖像信息輸入計劃系統，勾畫出腫瘤臨床靶體積(CTV)和計劃靶體積(PTV)，并標記出周圍重要敏感器官(如心臟、脊髓、肺等)。選擇3～5個非共面野，PTV定義為:大體腫瘤體積(GTV)外放2～3cm，采用80%等劑量曲線包繞PTV。總劑量為60～72Gy，單次DT:2Gy。制作鉛擋塊使之在各射線束方向與腫瘤相適形，通過劑量體積直方圖(DVH)選擇最佳治療方案。放射物理師完成治療計劃后，由醫師最終確認，并于 CT模擬定化機上驗證，每周5次，照射量DT40Gy時行胸部X線片對比，然后縮野加量至DT60 ～72Gy。

兩組患者照射總劑量經統計學處理差異無顯著性意義(P＞0.05)。

治療組在放療的同時使用益氣養陰法治療。即在對照組治療的基礎上在每次放療后加用參麥注射液50ml(杭州正大青春寶藥業有限公司生產)加入5%葡萄糖注射液250ml中，持續靜脈滴注。

2.2 觀察指標及方法

2.2.1 血象檢查 放療前1天、放療結束后4周檢測，指標包括紅細胞(RBC)、血紅蛋白(Hb)、白細胞(WBC)、血小板(PLT)。

2.2.2 肝、腎功能檢查 放療前1天、放療結束后4周檢測肝腎功能。指標包括總膽紅素(TBIL)、谷草轉氨酶(AST)、谷丙轉氨酶(ALT)、堿性磷酸酶(ALP)、乳酸脫氫酶(LDH)、血尿素氮(BUN)、血清肌酐(SCr)。

2.2.3 免疫功能觀察 放療前1天、放療結束后4周檢測 NK、CD3、CD4、CD8、CD4/CD8等指標，采用流式細胞術測定，使用美國Coulter公司EPICS－XL流式細胞儀。按臨床標準執行。

2.2.4 放射性肺損傷的評定及分級標準 患者放療結束4個月內根據1995年美國放射腫瘤協作組(RTOG)組織制定的急性放射性肺損傷的分級標準［3］進行分級:0級:無變化;1級:輕微的干咳或用力時呼吸困難;2級:持續性咳嗽，需要麻醉性鎮咳藥，輕微用力時呼吸困難，X射線無變化或有輕微棉絮狀或片狀影;3級:嚴重咳嗽，麻醉性鎮咳藥無效，安靜時呼吸困難，X射線呈致密影，間斷性吸氧或激素治療;4級:呼吸功能不全，持續性吸氧或輔助通氣;5級:致命性。

2.2.5 毒副反應觀察 根據美國放射腫瘤協作組(RTOG)放射治療毒性反應標準［4］，分為Ⅰ～Ⅳ度，評定毒副反應。觀察血紅蛋白、白細胞、粒細胞、血小板、肝腎功能、胃腸道反應、皮膚反應、神經系統指標。設Ⅰ度為1分，設Ⅱ為2分，設Ⅲ度為3分，設Ⅳ度為4分。

2.2.6 中醫療效評定 采用中醫病癥診斷療效標準編審委員會制定的中醫療效評定標準［5］，放療前1天，放療后4周檢測觀察咳嗽、咳血、胸痛、胃納、發熱、胸悶氣喘、神疲乏力、口干咽燥、自汗盜汗、消瘦的變化，根據積分法判定中醫癥狀療效［5］。每一個癥狀無為1分、輕為2分、中為3分、重為4分。

2.2.7 安全性評價 實驗室檢測指標與臨床癥狀(包括血、尿、糞常規化驗，肝、腎功能檢查，電解質檢查及心電圖等)。按照《藥品不良反應檢測管理辦法(試行)》的要求觀察和分析臨床試驗中所出現的任何不良事件/不良反應。

2.2.8 統計學方法 采用SPSS12.0軟件，計數資料用χ2檢驗，計量資料用±s表示，應用 t檢驗分析。

3 結果

3.1 兩組患者血象比較 兩組放療后紅細胞、血紅蛋白、白細胞、血小板均有下降，治療組4項指標治療前后比較差異無顯著性意義(P＞0.05)，對照組4項指標治療前后比較差異有顯著性意義(P＜0.05)。兩組間比較，治療組上述指標均高于對照組，差異有顯著性意義(P＜0.05，P＜0.01)，說明放療造成一定程度的骨髓抑制，而益氣養陰法對其有一定的防治作用。見表1。

表1 兩組患者血象比較表(±s)

表1 兩組患者血象比較表(±s)

注:與對照組治療后比較，*P ＜0.05，＊＊P ＜0.01;與本組治療前比較，△P ＜0.05

組別 n 時間 RBC(×1012/L) Hb(g/L) WBC(×109/L) PLT(×109/L)療前治療組 64 4.7 ±1.1 121.8 ±30.6 4.7 ±1.2 212.9 ±41.1療后 4.8 ±1.2* 130.5 ±31.7* 5.2 ±1.2＊＊ 219.7 ±40.7*對照組 62療前 4.9 ±1.3 120.5 ±31.4 5.0 ±1.8 207.8 ±28.4療后 3.4 ±1.4△ 104.1 ±33.2△ 3.3 ±1.7△ 167.1 ±43.1△

3.2 兩組患者肝功能比較 兩組化療后TBIL、AST、ALT、ALP、LDH 均有上升，治療組 5項指標治療前后比較差異無顯著性意義(P＞0.05)，對照組5項指標治療后均上升，差異有顯著性意義(P＜0.05)。兩組間比較，治療組治療后上述指標均低于對照組，差異有顯著性意義(P＜0.05，P＜0.01)，說明放療造成一定程度的肝功能損傷，而益氣養陰法對其有一定的防治作用。見表2。

表2 兩組患者肝功能比較(±s)

表2 兩組患者肝功能比較(±s)

注:與對照組治療后比較，*P ＜0.05，＊＊P ＜0.01;與本組治療前比較，△P ＜0.05

組別 n 時間 TBIL(umol/L) AST(U/L) ALT(U/L) ALP(U/L) LDH(U/L)療前 11.5 ±1.1 19.9 ±2.1 22.5 ±2.6 97.9 ±11.9 118.5 ±治療組 64 12.6療后 12.2 ±1.0* 20.2 ±2.1＊＊ 24.2 ±3.0＊＊ 104.6 ±16.1* 127.2 ±14.2*對照組 62療前 11.8 ±1.1 20.4 ±1.9 23.1 ±2.9 102.1 ±12.4 120.5 ±13.1療后 16.4 ±1.7△ 36.1 ±3.3△ 40.6 ±3.3△ 136.7 ±10.1△ 154.1 ±15.2△

3.3 兩組患者腎功能比較 對照組放療后BUN、SCr均有上升，治療前后比較差異有顯著性意義(P＜0.05);治療組BUN、SCr治療前后比較差異無顯著性意義(P＞0.05)，治療后明顯低于對照組，差異有顯著性意義(P＜0.05)，說明化療造成一定程度的腎功能損傷，而益氣養陰法對其有一定的防治作用。見表3。

表3 兩組患者腎功能比較(±s)

表3 兩組患者腎功能比較(±s)

注:與本組治療前比較，△P＜0.05;與對照組治療后比較，*P ＜0.05

組別 n 時間 BUN(umol/L) SCr(umol/L)療前治療組 64 4.5 ±1.2 75.7 ±16.9療后 5.4 ±1.1* 81.1 ±17.2*對照組 62療前 5.1 ±1.1 76.1 ±16.9療后 8.6 ±2.3△ 105.9±26.8△

3.4 兩組患者T細胞亞群、NK細胞比較 治療組CD3、CD4、CD8、CD4/CD8、NK 治療前后比較差異無顯著性意義(P＞0.05)，而對照組放療后上述指標均有下降，比較差異有顯著性意義(P＜0.05)，兩組間比較比較，治療組均高于對照組，經統計學處理差異有顯著性意義(P＜0.05)，說明益氣養陰法有一定的免疫保護作用。見表4。

3.5 兩組患者放療結束4個月內放射性肺損傷的評定及分級比較 治療組1級、2級、3級、4級、5級放射性肺損傷的人數少于對照組，經統計學處理差異有顯著性意義(P＜0.05)，0級放射性肺損傷人數多于對照組，經統計學處理差異有顯著性意義(P＜0.05)，說明益氣養陰法有減輕放射性肺損傷的作用。見表5。

表4 兩組患者T細胞亞群、NK細胞比較(±s)

表4 兩組患者T細胞亞群、NK細胞比較(±s)

注:與本組治療前比較，△P＜0.05，與對照組治療后比較，*P＜0.05

組別 n 時間 CD3(%) CD4(%) CD8(%) CD4/CD8 NK細胞療前 57.9 ±11.9 44.8 ±7.7 26.5 ±3.6 1.72 ±0.3 22.7 ±1治療組 64.5療后 59.1 ±12.6* 47.1 ±8.3 ﹡ 24.1 ±4.2 ﹡ 1.70 ±0.3* 22.1 ±1.4*對照組 62療前 56.6 ±11.3 42.6 ±8.6 26.8 ±4.4 1.77 ±0.3 24.1 ±1.7療后 46.2 ±9.2△ 35.1 ±6.2△ 17.1 ±3.3△ 1.21 ±0.5△ 15.9 ±1.2△

表5 兩組患者放療結束4個月內放射性肺損傷的評定及分級比較表(例·%)

3.6 兩組患者放療毒副反應比較 治療組毒副反應評分低于對照組，經統計學處理差異有顯著性意義(P＜0.05)，說明治療組放療毒副反應輕于對照組。見表6。

表6 兩組患者放療毒副反應比較表(±s)

表6 兩組患者放療毒副反應比較表(±s)

注:與對照組比較，*P ＜0.05

毒副反應評分治療組 64 64.31 ±10.42組別 n*對照組62 82.22 ±13.58

3.7 兩組患者中醫癥狀總療效比較 對照組放療后評分下降，治療后治療組評分低于對照組，經統計學處理差異有顯著性意義(P＜0.05)，說明益氣養陰法有改善中醫癥狀的作用。見表7。

表7 兩組患者中醫癥狀總療效比較表(%)

3.8 不良反應 在本臨床試驗中，未見因使用參麥注射液引起的血、尿、糞常規及肝、腎功能、心電圖等方面的異常，治療組患者有1例出現惡心嘔吐，未經臨床處理，癥狀自行緩解，隨訪無異常。

4 討論

放療作為肺癌的主要治療手段之一，治療劑量與引起正常組織損傷之間梯度較小。而為了提高療效，必須加大放射劑量。故以最小的正常組織損傷來控制腫瘤是臨床面臨的最大挑戰之一。有實驗報道血管緊張素轉換酶抑制劑等能減輕射線胸部放射后大鼠的內皮細胞功能紊亂和肺纖維化，其主要機理是減輕毛細血管內皮細胞損害，減少滲出。但僅限于動物實驗。目前尚無可靠的藥物可以防治放療之毒副作用(如肝腎及骨髓毒性、免疫抑制、生活質量下降、放射性肺損傷等)。如何解決這一難題，是學術界研究的熱點、難點之一。而中醫藥在該領域有較大的發展空間。

本研究從復習經典古籍入手，認為射線為酷熱大毒之外邪，攻伐機體，造成氣陰急劇耗損。經曰“精氣奪則虛”，加之癌毒附著，病情發展到放療這一階段，必存在氣陰兩虛之病理改變，此為其病情纏綿、遷延難愈之根源所在，而大毒耗氣、酷熱傷陰正是疾病發生、發展、轉變之關鍵病理機制。經曰:“正氣存內，邪不可干”、“邪之所湊，其氣必虛”、“故邪之所在，皆為不足。”針對放療造成的熱毒攻伐、氣陰大傷之病機特點，益氣養陰法當為正治。在實踐中，我們發現參麥注射液具有較好的益氣養陰、固脫生津作用，臨床可“截斷”放療毒副作用于未然，可在一定程度上防治射線造成的毒副作用。

參麥注射液源于《癥因脈治》中之參冬飲，由紅參、麥冬制成，為益氣養陰法的代表藥物之一。其主要成分為人參皂苷、人參多糖、甾苷、有機酸等，能加強機體器官抗應激能力，調節和促進機體免疫功能。其中人參皂甙的重要成分人參皂甙Rg3抗腫瘤作用最為明顯，并可提高免疫功能、減輕化療的不良反應。其具有“適應原樣”作用，即能增強機體對各種有害刺激的防御能力，又具有明顯的抗應激作用，提高組織器官對缺血、缺氧的耐受性。麥冬皂苷具有強心利尿、擴張外周血管及提高機體耐缺氧能力等作用。二者配伍可興奮垂體－腎上腺皮質系統及增加網狀內皮系統對各種病理性物質的清除作用，增強機體自穩調節功能［6－8］。

本課題顯示:益氣養陰法有較確切的、良好的臨床作用，可直接減輕放療引起的毒副作用，間接提高腫瘤靶區輻射劑量，同時提升患者生活質量。該結果對平時、戰時的核輻射損傷的防治亦有一定意義。

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