綠色方案治療晚期肝癌的生存分析※

● 魏 莉 王秀玲 梅麗俊 鄭 甦

在我國(guó)原發(fā)性肝癌發(fā)病率高，預(yù)后差。很多患者在臨床發(fā)現(xiàn)疾病時(shí)已處于晚期。雖然手術(shù)、介入、消融等治療手段有一定的療效，但對(duì)于晚期患者，因?yàn)橐话銧顩r及肝功能較差等諸多原因使這些治療措施的應(yīng)用受到限制。綠色方案為我科自擬方案，指聯(lián)合應(yīng)用復(fù)方苦參注射液、胸腺肽α1和靶向藥物索拉菲尼。我科使用該方案治療晚期肝癌取得一定的療效，對(duì)該方案的生存分析研究報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 所選病例為2008至2010年住院患者，入選病例隨機(jī)單盲分為2組，治療組64例、對(duì)照組68例，共132例，其中男性89例，女性43例，年齡28～65歲，平均年齡55.6歲。兩組在兩組患者在性別、年齡、臨床表現(xiàn)及肝功能等方面基本相似，無(wú)顯著性差異，具有可比性。

1.2 納入標(biāo)準(zhǔn) (1)均符合“原發(fā)性肝癌診療規(guī)范”(1990年)的診斷標(biāo)準(zhǔn);(2)無(wú)法或不愿接受放化療、手術(shù)切除、消融、介入等治療手段者;(3)經(jīng)其他方法治療失敗的患者;(4)Child－Pugh評(píng)分為A級(jí)，或者為B級(jí);(5)患者治療前卡氏評(píng)分≥60分，心、肝、腎功能正常，近兩個(gè)月未曾進(jìn)行抗腫瘤治療，預(yù)計(jì)生存期在2個(gè)月以上;(6)AFP檢測(cè)陽(yáng)性。所有受試對(duì)象均簽署受試知情同意書。

1.3 治療方法 治療組采用索拉非尼(Nexavar;400mg，2 次/日)治療，胸腺肽 α1(邁普新;1.6mg，2次/周)，復(fù)方苦參注射液(巖舒;20ml，1 次/日)，每 4周為1療程。并根據(jù)病情需要予支持對(duì)癥治療。治療持續(xù)至出現(xiàn)放射學(xué)的腫瘤進(jìn)展、癥狀進(jìn)展或任何需要退出試驗(yàn)的不良事件。

對(duì)照組予單純西藥常規(guī)支持對(duì)癥處理，止痛采用鹽酸布桂嗪100mg/日肌注。每4周為1療程。并根據(jù)病情需要予支持對(duì)癥治療。

對(duì)癥處理:兩組患者若出現(xiàn)血漿白蛋白低下性腹水，使用利尿藥，靜脈滴注人體白蛋白，或人體新鮮血漿，若門靜脈高壓，或門靜脈癌栓形成，造成腹水不退或進(jìn)行性加重，可間歇性少量多次緩慢地放腹水。若合并感染，可用抗生素。出血者予維生素K、立止血等止血，靜脈輸液調(diào)整水電解質(zhì)的失衡。

每月對(duì)患者進(jìn)行電話或郵件隨訪，共隨訪18個(gè)月。

1.4 觀察指標(biāo)

1.4.1 生存率(OS) 生存期定義為從隨機(jī)入組的時(shí)間到死于各種原因?yàn)橹埂?/p>

1.4.2 無(wú)疾病進(jìn)展時(shí)間(TTP) 定義為隨機(jī)入組的時(shí)間到出現(xiàn)放射學(xué)的腫瘤進(jìn)展為止。

1.5 統(tǒng)計(jì)方法 采用Kaplan－Meier法繪制生存曲線，兩組間比較采用 logrank檢驗(yàn)，數(shù)據(jù)處理采用SPSS11.0統(tǒng)計(jì)軟件包。P＜0.05為差異顯著。

2 結(jié)果

2.1 兩組總體生存率比較 最后隨訪日期截至到2011年8月，隨訪期間，治療組共死亡60例，中位生存時(shí)間11個(gè)月，95%可信區(qū)間(9.91－12.09)，危險(xiǎn)系數(shù)0.81，截至研究結(jié)束，尚有4例存活;對(duì)照組死亡68例，中位生存時(shí)間6個(gè)月，95%可信區(qū)間(4.88－7.12)，危險(xiǎn)系數(shù)0.15，二者生存分布比較差異非常顯著，(P＜0.001)，治療組中位生存時(shí)間延長(zhǎng)。因研究工作結(jié)束、治療費(fèi)用高放棄治療、死于其他疾病等造成失訪，治療組截尾值為7例，占總數(shù)的10.9%;對(duì)照組6例，占8.8%。生存曲線見圖1。

2.2 兩組無(wú)疾病進(jìn)展生存率比較 截至最后隨訪日期，觀察放射學(xué)進(jìn)展情況，治療組中位進(jìn)展時(shí)間6個(gè)月，95%可信區(qū)間(5.505－6.495);對(duì)照組中位進(jìn)展時(shí)間2個(gè)月，95%可信區(qū)間(1.719－2.281)，二者生存分布比較差異非常顯著，(P＜0.001)，治療組中位進(jìn)展時(shí)間延長(zhǎng)。治療組截尾值為2例，占總數(shù)的3.1%;對(duì)照組2例，占2.9%。無(wú)疾病進(jìn)展時(shí)間見圖2。

3 討論

已有的文獻(xiàn)表明［1］:對(duì)晚期肝癌患者選擇各種不同方法進(jìn)行多模式綜合治療，發(fā)揮相加或協(xié)同的抗癌效應(yīng)，有助于提高晚期肝癌患者的生存率。綠色方案即是聯(lián)合應(yīng)用了復(fù)方苦參注射液、胸腺肽－а1和靶向藥物索拉菲尼的一個(gè)治療晚期肝癌的綜合方案，該方案聯(lián)合應(yīng)用了靶向治療、生物治療、中藥治療的途徑。

方案中，索拉菲尼是一種新穎的多靶點(diǎn)的抗腫瘤藥物。為酪氨酸抑制劑、血管生成抑制劑和血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子抑制劑。

胸腺肽α1近年來(lái)被廣泛用于治療腫瘤、免疫缺陷性疾病等，對(duì)肝癌的治療也有實(shí)驗(yàn)和臨床的報(bào)道［4－5］。一項(xiàng)前瞻性隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)結(jié)果發(fā)現(xiàn)胸腺肽α1對(duì)肝癌治療有抗復(fù)發(fā)作用［6］。

復(fù)方苦參注射液是純中藥抗腫瘤制劑，由苦參、白茯苓、山慈菇等提取制成。中醫(yī)認(rèn)為，苦參具有清熱燥濕之功效，《內(nèi)經(jīng)》記載“主心腹氣結(jié)，瘕積聚……除癰腫。”苦參含有苦參堿、氧化苦參堿、脫氧苦參堿等多種活性抗癌成分，具有抑制腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)、升白細(xì)胞、抗感染、保護(hù)機(jī)體免疫功能等作用，被用于多種中晚期腫瘤的治療。常用于晚期肝癌的治療。已有的多項(xiàng)研究表明:復(fù)方苦參注射液治療晚期肝癌安全、有效，能有效地改善晚期肝癌患者的癥狀，提高生活質(zhì)量［7］。

該方案的近期臨床療效研究結(jié)果表明［8］，綠色方案治療晚期肝癌，可以顯著改善生存質(zhì)量，雖然不能明顯減小腫瘤體積大小，但在控制腫瘤進(jìn)展方面優(yōu)于對(duì)照的最佳支持治療組。本研究以為期18個(gè)月的生存、疾病進(jìn)展隨訪數(shù)據(jù)為依托，評(píng)價(jià)綠色方案的長(zhǎng)期臨床療效。18個(gè)月的生存分析結(jié)果治療組中位生存時(shí)間延長(zhǎng)5個(gè)月，并具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，無(wú)疾病進(jìn)展時(shí)間延長(zhǎng)4個(gè)月，和對(duì)照組比較差異顯著。我國(guó)原發(fā)性肝癌患者的發(fā)病和疾病的進(jìn)展都與肝炎病毒感染情況密切相關(guān)。單藥索拉菲尼雖然對(duì)肝癌具有一定的療效，但綠色方案中復(fù)方苦參注射液聯(lián)合胸腺肽α1既可以對(duì)肝炎病毒具有一定的抑制作用，同時(shí)又增強(qiáng)了免疫功能，從多靶點(diǎn)、多途徑對(duì)晚期肝癌進(jìn)行治療，延長(zhǎng)了患者的生存和無(wú)疾病進(jìn)展時(shí)間。

［1］黎樂(lè)群，彭民浩，郭雅.晚期肝癌綜合治療研究進(jìn)展［J］.臨床外科雜志，2002，10，(5):302 －304.

［2］Abou －Alfa GK，SchwartzL，Ricci S，et al.Phase Ⅱ study of sorafenib in patientswith advanced hepatocellular carcinoma［J］.J ClinOncol，2006，24(26):4293.

［3］中國(guó)醫(yī)學(xué)論壇報(bào)/2007年/10月/11日/第B09版

［4］Palmier G，Biondi E，Morabito A，et al.Could thymostimulin prevent hepatocellular carcinoma occurrence in patients with liver cirrhosis［J］.Oncol Rep，1997，3:655 －656.

［5］Stefanini GF，F(xiàn)oschi FG，Gastelli E，et al.Alpha － l－ thymosin and transcatheter arterial chemoembolization in hepatocellular carcinoma patients:apreliminary experience［J］.Hepatogastroenterology，1998，45:209 －215.

［6］程樹群，吳孟超，陳漢.胸腺肽α1對(duì)原發(fā)性肝癌術(shù)后復(fù)發(fā)的影響［J］.中華肝膽外科雜志，2004，10(9):592 －593.

［7］張少忠，謝哲，黃達(dá)仁.復(fù)方苦參注射液治療晚期肝癌的臨床觀察［J］.中國(guó)醫(yī)院用藥評(píng)價(jià)與分析，2008，8(6):460 －461.

［8］魏莉，王秀玲，鄭甦.綠色方案治療晚期肝癌的臨床研究［J］.中國(guó)健康月刊·B 版，2011，30(11):55－56.