鹽酸埃羅替尼的合成工藝改進

劉 昕 ，韓 航 ，紀安成 ，張愛華

1南京工業大學藥學院，南京 210009；2江蘇省藥物研究所，南京 210009

鹽酸埃羅替尼（erlotinib hydrochloride）是一種小分子酪氨酸激酶抑制劑，化學名為N-（3-乙炔基苯基）-[6，7-二-（2-甲氧乙氧基）]-4-喹唑啉胺鹽酸鹽，是羅氏公司研發的用于治療非小細胞性肺癌的新一代靶向性抗腫瘤藥，可靶向地選擇表皮生長因子受體（EGFR），在細胞內與底物競爭，從而抑制EGFR磷酸化，阻斷腫瘤細胞信號的轉導，使腫瘤細胞生長停滯，進而凋亡[1-5]。

本研究以專利WO1996030347的合成路線（見圖1）為基礎，以3，4-二羥基苯甲酸乙酯為起始原料經醚化、硝化、還原、環合、氯化等反應，最后與間氨基苯乙炔對接得到目標產物N-（3-乙炔基苯基）-[6，7-二-（2-甲氧乙氧基）]-4-喹唑啉胺鹽酸鹽。綜合相關文獻[6-12]，對上述操作進行優化，在制備化合物2時，以DMF為溶劑，反應完直接倒入水中，簡化了后處理操作，大大提高了收率，縮短了反應時間；以5%Pd/C為還原催化劑，使反應條件更加溫和、安全，提高了收率，降低了成本；本合成工藝避免了高溫、高壓等不利于工業化生產的操作，對各步操作進行了優化，簡化了后處理方法，提供了各步中間體及終產品質量，避免了頻繁重結晶對收率造成的影響，使總收率從41.55%提高至58.6%。

圖1 鹽酸埃羅替尼的合成路線

1 材 料

1.1 儀器

MP-S3熔點儀（日本柳本株式會社，溫度計未校正）；JEOL JNM-ECP 600型核磁共振波譜儀（內標:TMS；室溫）；Agilent 1100LC-MS 型質譜儀；RE-52A型旋蒸蒸發儀；85-Ⅱ型恒溫磁力攪拌器；ZF-Ⅰ型三用紫外分析儀；TU-10001型分析天平；硅膠HF254高效板（煙臺市德信生物科技有限公司）。

1.2 試劑

2-氯乙基甲醚（上海至鑫化工有限責任公司）；醋酸甲脒（蘇州市華豐精細化工有限公司）；3，4-二羥基苯甲酸乙酯（上海卓銳化工有限公司）；其余試劑均為市售國產分析純。

2 合成方法

2.1 3，4-二（2-甲氧基乙氧基）苯甲酸乙酯（2）

化合物 1（91 g，0.5 mol）、1000 mL DMF 加入2000 mL反應瓶中，加入無水碳酸鉀（172.5 g，1.25 mol），攪拌反應30 min后加入2-氯乙基甲醚（141.5 g，1.5 mol），緩慢升溫至 80℃，反應 6 h，薄層顯示反應完成，冷卻反應液至室溫，倒入1000 mL水中，攪拌，析出大量白色粉末狀固體，過濾，烘干，得到白色固體 145.5 g，收率 97.6%，mp 53℃～56℃（文獻[7]:收率 93%，mp 50℃～51℃）。

2.2 4，5-二（2-甲氧基乙氧基）-2-硝基苯甲酸乙酯（3）

1000 mL反應瓶中加入450 mL冰乙酸和化合物 2（134.1 g，0.45 mol），維持內溫 20℃～30℃滴加135 mL 65%濃硝酸，加完后維持內溫20℃～30℃攪拌5 h，反應完畢倒入2500 mL冰水中，攪拌。靜置一段時間后用乙酸乙酯（300 mL×3）提取，依次用飽和碳酸氫鈉和水洗滌，無水硫酸鈉干燥，過濾，蒸干溶劑，得淡黃色油狀物135.9 g，收率87.97%（文獻[3]:收率 88.7%）。

2.3 4，5-二（2-甲氧基乙氧基）-2-氨基苯甲酸乙酯（4）

化合物 3（102.9 g，0.3 mol）加入 1000 mL 無水乙醇，再加入5%Pd/C（5 g），室溫氫化反應，薄層跟蹤，約16 h反應結束，抽濾，濾液蒸干溶劑，得到淡黃色油狀物89.1 g，收率94.9%（文獻 [7]:收率91.14%，mp 156℃～158℃）。

2.4 6，7-二（2-甲氧基乙氧基）喹唑啉-4-酮（5）

化合物 4（86.1 g，0.275 mol）溶于 1000 mL 無水乙醇，攪拌 10 min，加入醋酸甲脒（34.3 g，0.33 mol），加熱回流反應12 h，室溫冷卻，析出大量白色固體，用無水乙醇洗滌，烘干，得到產品77.4 g，收率95.7%，mp 186℃～188℃（文獻[8]:收率 91.14%，mp 182℃）。

2.5 4-氯-6,7-二（2-甲氧基乙氧基）喹唑啉（6）

1000 mL反應瓶中加入化合物5（73.5 g，0.25 mol）、氯化亞砜（650 mL）和 DMF（5 mL），加熱回流反應10 h，反應結束后蒸干氯化亞砜，加入少量甲苯，再次蒸干，確保除去剩余的氯化亞砜，所得殘余物溶于500 mL二氯甲烷中，飽和碳酸氫鈉溶液洗滌，水洗，無水硫酸鈉干燥，過濾，蒸干得到白色固體 69.3 g，收率 88.9%，mp＞220℃（文獻 [8]: 收率85.4%，mp＞200℃）。1H-NMR（CDCl3，600MHz）δ:3.36（s，6H，2OCH3），3.75 ～3.88（m，4H，2CH2O），4.30 ～4.34（m，4H，2CH2O），7.28（s，1H，Ar-H），7.41（s，1H，Ar-H），8.83（s，1H，Ar-H）。

2.6 鹽酸埃羅替尼（7）

2000 mL反應瓶中加入化合物6（62.4 g，0.2 mol）、三乙胺 30.3 g（0.3 mol）和異丙醇 1000 mL，攪拌全溶后加入預先已溶解的間氨基苯乙炔（35.1 g，0.3 mol）/異丙醇500 mL形成的溶液，室溫攪拌反應12 h，薄層顯示反應完成，反應液倒入2000 mL冰水中，過濾水洗，所得濾餅溶于500 mL乙酸乙酯中，無水硫酸鈉干燥，過濾，濾液冰浴冷卻至10℃以下，滴加飽和氯化氫乙醚溶液60 mL，滴完維持10℃以下攪拌1 h，過濾，乙酸乙酯洗滌，所得產品用無水乙醇300 mL重結晶，冷卻析晶，過濾，無水乙醇洗滌，得白色固體72.6 g，收率84.6%，mp 229℃～231℃（文獻 [6]: 收率 71%，mp 228℃～230℃）。1HNMR（CDCl3，600MHz）:3.26（s，6H，2OCH3），3.64～3.73（m，4H，2CH2O），4.12（s，1H，CH），4.22～4.26（m，4H，2CH2O），7.20～7.23（m，1H，Ar-H），7.26（s，1H，Ar-H），7.42～7.45（m，1H，Ar-H），7.52（s，1H，Ar-H），7.86～7.92（m，1H，Ar-H），8.65（s，1H，Ar-H），9.16（s，1H，Ar-H）；ESI-MS（m/z）:394[M+H]+。

3 討 論

①在制備化合物2時，以DMF為溶劑，替換原工藝所使用的丙酮，反應完全直接倒入水中，簡化了后處理操作，大大提高了收率，縮短了反應時間，且產品純度較好，無需純化即可直接用于下一步反應。

②還原制備化合物4時，以5%Pd/C為還原催化劑，避免使用價格較高的二氧化鈀和易燃的雷尼鎳，使反應條件更加溫和、安全，同時提高了還原收率，且實驗證明5%Pd/C可重復使用多次。

③在制備化合物5時，以無水乙醇為溶劑，替換原工藝所使用的甲酰胺，避免了高溫反應，反應完全直接析出產品，相當于將反應和重結晶合成一步，簡化了后續處理，同時提高了反應收率和此步所得產品質量。

④在制備埃羅替尼時，反應完全直接將反應液倒入水中，即可析出產品，避免了需使用柱層析來純化產品，大大降低了后處理難度，使本工藝利于工業化生產，產品用乙酸乙酯溶解后成鹽，無水乙醇重結晶，完善了原工藝中未對終產品進行重結晶方面的研究，使較容易地得到質量高的終產品，簡化了操作，提高了產品質量。

4 小 結

本合成工藝避免了高溫、高壓等不利于工業化生產的操作，對各步操作進行了優化，使每步操作更加簡單、安全，同時提高了各步產品質量及收率，避免了頻繁重結晶對收率造成的影響。埃羅替尼的總收率達到58.6%。

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