凡德他尼治療5例晚期復治肺腺癌患者的臨床觀察及相關文獻回顧

郭麗麗 唐俊舫 孟棄逸 朱允中 徐麗艷 史鶴玲 劉喆

肺癌是全世界范圍導致癌癥死亡的主要原因，大部分患者確診時已經處于晚期，雖然化療仍是晚期非小細胞肺癌（non-small cell lung cancer, NSCLC）治療的基石，但目前的治療似乎到了一個平臺期。近年來，隨著分子生物學的發展和靶向治療的開展，在NSCLC治療基本清楚的幾種傳導通路中，針對血管內皮生長因子（vascular endothelial growth factor, VEGF）、表皮生長因子受體（endothelia growth factor receptor, EGFR）通路的靶向藥物在肺癌治療中的地位越來越重要[1-3]。

多靶點藥物通過對多種路徑的抑制起到協同抗腫瘤作用。凡德他尼是一個口服多靶點藥物，通過抑制VEGF、EGFR、RET酪氨酸激酶轉染中的重排過程中不同的細胞內信號傳導路徑，抑制腫瘤細胞的生長和血管生成。前期研究[4-6]顯示其具有抗腫瘤活性和較低的毒性。通過對RET基因過表達的抑制，2011年4月美國食品藥品監督管理局批準凡德他尼用于治療成人晚期（轉移型）不適合手術且疾病在持續發展的甲狀腺髓樣癌患者。本研究選擇EGFR酪氨酸激酶抑制劑（EGFR-tyrosion kinase inhibitors, EGFR-TKIs）治療后的肺腺癌患者，應用凡德他尼口服治療，觀察療效和毒性反應。

1 對象與方法

1.1 對象 2008年8月-2008年12月北京胸科醫院腫瘤內科住院患者，其中男性2例，女性3例，年齡在26歲-61歲之間，中位年齡45歲。既往經細胞學或組織學確診的局部晚期或轉移性肺腺癌（IIIb期-IV期）；應用一線或二線化療失敗后，又經歷特羅凱治療后進展的患者；行螺旋CT掃描檢查有客觀可測量的病灶；病理類型均為腺癌，分期為IV期；患者的生活屬地和種族無明顯差異；ECOG PS評分在0分-2分，心、肝、腎功能正常（表1）。

1.2 方法

1.2.1 治療方案 研究藥物來源于阿斯利康制藥公司生產的凡德他尼，應用凡德他尼300 mg每日1次口服，持續到患者腫瘤疾病進展。該研究為阿斯利康公司進行的D4200C00044研究的一部分，患者均已簽署知情同意書，符合倫理要求。

1.2.2 療效評價 按照RECIST 1.0評價標準進行評價。

1.2.3 毒副反應 按照CTC 3.0毒副反應標準進行評價。

1.3 統計 生存時間按月計算，總共隨訪40個月。采用SPSS 13.0統計軟件。

2 結果

2.1 療效 5例患者中，男性2例，女性3例，其中2例（40%）最佳療效達SD，均為女性患者；其他3例（60%）療效均為PD。

2.2 生存期 隨訪40個月，其中4例患者已去世，1例患者目前仍在隨訪中。中位無疾病進展期（progression free survival, PFS）為2個月，中位總生存期（overall survival,OS）為22.6個月（圖1，圖2）。

2.3 副反應 皮疹2例（40%），CTC分級均為I級；皮膚改變（皮膚干燥、皸裂）2例（40%）：1例為I級，另1例為III級；甲溝炎2例（40%）：1例為I級，另1例為III級；出現無癥狀的心電圖QTc延長2例（40%）：分級均為I級；ST-T改變（ST波壓低≤0.05 mV，T波低平改變）1例（20%），分級為I級；腹瀉1例（20%），分級為I級；轉氨酶增高1例（20%），分級為I級（圖3）。

3 討論

肺癌的治療已從化療時代轉向個體化治療，分子靶向治療成為治療晚期NSCLC的主要可供選擇的方法，攻擊肺癌細胞的靶點涉及到多個方面。EGFR和VEGF是目前兩個研究較多的信號通路，也是多種惡性腫瘤生長和轉移通路上的一個重要的步驟[7,8]。

目前，單靶點靶向藥物在臨床上已經取得了一定的療效，但肺癌是一個高度異質的疾病，信號傳導是復雜的蛋白網絡系統，抑制單一信號的傳導不足以全部阻止腫瘤的發生發展，所以針對多靶點藥物：舒尼替尼（sunitinib）、索拉非尼（sorafenib）、凡德他尼、阿法替尼（BIBW2992）、西地尼布（cediranib）等的研究越來越多；通過對多個腫瘤信號傳導途徑的抑制（這些途徑可以作為救助或逃避的機制）導致抗腫瘤的協同作用[6,9]，進一步提高靶向藥物的治療療效。

凡德他尼（ZD6474, vandetanib, ZactimaTM）是一種合成的苯胺喹唑啉化合物，口服的小分子多個細胞內受體激酶抑制劑[7]，能夠抑制腫瘤細胞的生長、發展和血管生成（VEGFR-2，EGFR，酪氨酸激酶活性轉染中的RET重排）過程中的不同的細胞內信號傳導路徑[5]。前期動物實驗報導[10]，凡德他尼既可以抑制血管生成，還可抑制EGFR的傳導。I期臨床研究[11,12]顯示凡德他尼≤300 mg的劑量能很好的耐受。

表1 入組病人基本人口學和臨床資料Tab 1 Baseline demographics and clinical characteristics of patients

一項II期隨機研究[13]表明凡德他尼+PC化療組較單一PC組治療一線NSCLC PFS和OS均無明顯改善。也有一些II期研究評估顯示凡德他尼在晚期肺癌治療中PFS受益[14]。一項二線治療晚期NSCLC的meta分析結果[15]提示，凡德他尼在晚期NSCLC的治療中PFS和ORR獲益，但OS無受益，毒性和標準二線化療相似。ZODIAC[16]研究報道凡德他尼聯合多西紫杉醇治療較安慰劑聯合多西紫杉醇治療輕度提高PFS。與吉非替尼的對照研究[17]提示凡德他尼（11周）同吉非替尼（8.1周）相比，明顯延長了PFS，兩組之間OS無明顯區別。

圖1 凡德他尼治療肺腺癌患者的生存曲線Fig 1 Kaplan-Meier curve for overall survival of lung adenocarcinoma patients treated by vandetanib

圖2 凡德他尼治療肺腺癌患者的無進展生存曲線Fig 2 Kaplan-Meier curve for progression free survival of lung adenocarcinoma patients treated by vandetanib

圖3 凡德他尼副反應的發生率（%）Fig 3 Rate of adverse events of vandetanib (%)

一項III期試驗[18]提示，凡德他尼聯合培美曲塞化療，對于培美曲塞單藥二線治療進展期NSCLC延長PFS無明顯受益。但凡德他尼聯合培美曲塞組客觀緩解率（P＜0.001）和無癥狀惡化生存期（P=0.005,2）具有明顯優勢。ZEST試驗[19]顯示凡德他尼和厄洛替尼相比，PFS（P=0.721）和OS（P=0.830）未體現出優越性，同時存在較多毒性反應。

皮疹、腹瀉和高血壓是凡德他尼的主要副反應[13]，具有良好的耐受性[20]。Natale的研究[17]發現，凡德他尼組3例出現3級高血壓，未見嚴重出血或血栓，無癥狀的QTc間期延長發生率21%，而吉非替尼組為5%。ZODIAC研究[16]顯示在3級或3級以上的毒副反應中，皮疹、嗜中性粒細胞減少、白細胞減少和發熱性中性粒細胞減少癥在凡德他尼組中更為常見，最常見的嚴重不良反應是發熱性中性粒細胞減少，凡德他尼組占總不良反應發生率的7%， 安慰劑組占6%。這可能同泰索帝的副反應相關。

本研究共5例患者，均已經過一線或二線的鉑二聯化療，其中2例女性患者厄洛替尼靶向治療時PFS分別為22個月和14個月，凡德他尼治療時PFS分別為7.5個月和11個月，提示對于應用厄洛替尼治療PFS長的患者應用凡德他尼PFS也長。第4、5例患者應用厄洛替尼治療PFS短同時應用凡德他尼PFS也短，提示凡德他尼對于EGFR靶點的控制類似厄洛替尼，進而考慮EGFR-TKIs進展后選用其它藥物或延遲一段時間再次使用EGFR-TKIs可能對于患者也具有一定的治療意義。同時第4例患者為男性，第5例患者為女性，提示靶向治療的敏感性并不能僅考慮性別因素，結合目前的研究結果，考慮EGFRTKIs對于EGFR基因突變的患者更加敏感。第2例患者凡德他尼后PSF長于第1例患者，相反，厄洛替尼后PFS卻短于第1例患者，說明在對EGFR基因作用的基礎上，對于VEGF等其他靶點的控制也起到一定作用。第3例患者中的厄洛替尼后PFS為10個月，而凡德他尼后僅為1.5個月，說明凡德他尼對于本例患者的EGFR靶點的控制強于對于VEGF靶點的控制。

目前針對存在EGFR基因突變的肺腺癌患者進行TKIs的治療，有效率較高，也獲得了較長的PFS，但應用一段時間后，還是會出現腫瘤的復發和轉移，具體的耐藥機制還不明確。早期有研究[21,22]證實EGFR T790M突變導致吉非替尼的耐藥。T790M的點突變使EGFR能逃避吉非替尼的攻擊[23]，所以應用多靶點藥物進行抗腫瘤治療覆蓋面就會增大。對于體內存在T790M突變的，凡德他尼仍保持著明顯的有效性[24]。

本研究的主要副反應以針對EGFR的皮膚粘膜損傷改變以及針對VEGF的血管生成方面的損傷為主。包括皮疹、皮膚反應、甲溝炎、腹瀉、轉氨酶增高，和無癥狀的心電圖QTc延長、心電圖ST-T改變，同當前臨床研究的副反應相似[14,18]。說明凡德他尼安全耐受性較好，未出現因毒副反應而終止治療的患者，同IIa期劑量探索研究結果[25]。

綜上所述，本研究中凡德他尼是針對5例三線或四線治療的NSCLC患者，例數較少，在PFS上獲益不大；分析原因一是與患者接收多程治療，機體狀況不佳有關；其次，患者已經出現某些基因或蛋白表達的改變、耐藥而導致療效不佳。遺憾的是本研究中的患者無條件進行基因突變的檢測，故不能解釋其療效是否同基因突變存在相關性。還需要進一步的研究來評價凡德他尼在NSCLC治療中的作用，確定合適的方案、選擇合適的患者進行進一步的臨床研究。