靜注人免疫球蛋白治療手足口病合并腦炎患兒的療效觀察

劉 莉，李 青，馮淑琴，劉 芳，彭亞紅，侯建敏

手足口病 (hand，foot and mouth disease，HFMD)是一種由腸道病毒引起的傳染病，主要致病原是A組科薩奇病毒A16(CoxA16)和腸道病毒71型(EV71)［1］。本病一般預后良好。但部分患兒病情可較重，可并發無菌性腦膜炎、腦干腦炎等疾病，有較高的病死率和致殘率，嚴重危害嬰幼兒的生命健康。因此在早期必須給予積極治療。靜注人免疫球蛋白 (IVIG)的主要成分為人免疫球蛋白(Ig)G。靜脈注射后可以快速提高人體血液中的IgG濃度，發揮免疫調節、抗炎以及抗感染作用。有研究顯示白介素6(IL－6)、白介素12(IL－12)在手足口病合并腦炎患兒內環境中高表達，并在疾病的進展中有重要作用［2－3］。本研究觀察IVIG對手足口病合并腦炎患兒的治療作用，并探討其對血清IL－6、IL－12水平的影響，以期為臨床治療提供理論支持。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2010年5月—2011年8月我院收治的手足口病合并病毒性腦炎患兒88例為研究對象，其中男48例，女40例;年齡5個月～4歲，平均 (2.4±0.4)歲。診斷標準參照《實用兒科學》(7版)及衛生部頒發的《手足口病診療指南》(2010年版)。入選標準:有發熱，口腔黏膜、手、足出現斑丘疹、皰疹，手足口病診斷明確。合并以下神經系統表現至少2項:嗜睡、易驚、頭痛、嘔吐、譫妄甚至昏迷;肢體抖動;驚厥。查體可見腦膜刺激征，腱反射減弱或消失，巴氏征等病理征陽性。排除標準: (1)有神經系統疾病及損傷的患兒; (2)有心臟系統疾病的患兒; (3)近3個月進行手術或伴有其他嚴重感染性疾病的患兒。

1.2 分組 按隨機數字表法將患兒分為對照組44例和觀察組44例，兩組患兒性別、年齡、體質量、病情比較，差異均無統計學意義 (P＞0.05，見表1)，具有可比性。

表1 兩組患兒一般資料比較Table 1 Comparison of general data between two groups

1.3 治療方法 對照組應用常規治療，即高熱予布洛芬混懸液口服及物理降溫，甘露醇降顱壓，甲基潑尼松龍抗炎治療，阿昔洛韋、炎琥寧抗病毒、清熱解毒治療。嚴密觀察病情變化，密切監護。對照組1例患兒病情加重退出試驗。觀察組在上述治療的基礎上，早期予大劑量IVIG 1.0 g·kg－1·d－1，連用 2 d。治療第 10天觀察治療效果。記錄患兒意識恢復正常時間及熱程。

1.4 IL－6和IL－12檢測方法 均于確診后 (治療前)及治療后第11天 (治療后)抽取空腹靜脈血5 ml，分離血清置于－20℃冰箱保存待檢，樣本均于3 d內集中檢測。IL－6及IL－12測定采用酶聯免疫吸附試驗 (ELISA)法，操作均由同一檢驗師進行操作，嚴格質量控制。

1.5 效果評定 療效標準參考陳愛貞等［4］應用的標準。治愈:癥狀、體征消失，意識清楚，腦脊液正常，無并發癥及后遺癥;顯效:體溫下降明顯，頭痛、嘔吐、抽搐減輕，意識有明顯恢復;無效:癥狀、體征無明顯改善或死亡，上述各項指標無明顯變化。

1.6 統計學方法 應用SAS 6.12進行統計學處理，計量資料以 (±s)表示，采用t檢驗;計數資料采用χ2檢驗;等級資料采用秩和檢驗。以P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 對照組與觀察組治療效果比較 治療后10 d對照組43例完成治療及觀察，觀察組44例均完成治療及觀察，兩組治療效果比較，差異有統計學意義 (u=5.2859，P=0.0215，見表2)。

表2 對照組與觀察組治療效果比較 (例)Table 2 Comparison of curative effect between the observation and control group

2.2 對照組與觀察組意識恢復正常時間及熱程比較 對照組與觀察組意識恢復正常時間及熱程比較，差異均有統計學意義(P＜0.05，見表3)。

表3 對照組與觀察組意識恢復正常時間及熱程比較 (±s，d)Table 3 Comparison of recovery time of consciousness and fever duration between the observation group and control group

表3 對照組與觀察組意識恢復正常時間及熱程比較 (±s，d)Table 3 Comparison of recovery time of consciousness and fever duration between the observation group and control group

組別 例數 意識恢復正常時間 熱程43 3.94±1.02 5.43±1.29觀察組 44 2.34±0.94 3.24±1.01 t對照組4.04 8.75 P值值0.0395 0.0105

2.3 對照組與觀察組治療前后血清IL－6、IL－12水平的變化比較 治療前，對照組與觀察組血清IL－6、IL－12水平比較，差異均無統計學意義 (P＞0.05);治療后，對照組與觀察組血清 IL－6、IL－12水平比較，差異均有統計學意義(P＜0.05，見表4)。

表4 對照組與觀察組治療前后血清IL－6、IL－12水平的變化比較 (±s，mmol/L)Table 4 Comparison of the changes of IL－6 and IL－12 between the control group and observation group before and after treatment

表4 對照組與觀察組治療前后血清IL－6、IL－12水平的變化比較 (±s，mmol/L)Table 4 Comparison of the changes of IL－6 and IL－12 between the control group and observation group before and after treatment

組別 例數 IL－6治療前治療后治療后IL－12治療前.34觀察組 44 56.27±8.74 24.63±6.76 64.51±9.53 28.42±6.97 t對照組 43 57.63±7.95 39.16±9.98 65.43±8.80 39.20±6 1.02 11.03 0.96 8.96 P值值0.2540 0.0029 0.3924 0.0109

3 討論

HFMD是由腸道病毒引起的急性傳染病，常見病原體為柯薩奇病毒A16型和腸道病毒71型。EV71感染易致重癥病例，病情進展快，臨床表現為腦炎、腦脊髓炎和神經源性肺水腫，病死率較高。由于目前尚缺乏特異、高效的抗病毒藥物，患者的治療主要以對癥及支持治療為主，因此為重癥患者的治療帶來了極大的困難。

IVIG是以1 000人份以上的健康人血漿為原料，用專門的分離純化技術制備的IVIG，據推算，IVIG中含有的IgG特異性的種類約為 107之多［5］。正因為在IVIG中含有大量特異性IgG，因此具有廣譜抗病毒、抗炎、免疫調節及阻斷免疫病理損傷等作用。同時通過增加免疫殺傷細胞的功能，改善及減輕病毒對機體的侵襲作用;此外，IVIG制品中含有的抗獨特型抗體對自身抗體的生成具有抑制作用，因此在自身免疫性疾病的治療中起到重要作用［6］。目前，IVIG已廣泛應用于各系統疾病如免疫缺陷病、川崎病、病毒性心肌炎、毛細支氣管炎、特發性血小板減少性紫癜、吉蘭－巴雷綜合征等疾病，均取得了很顯著的治療效果。近年我國血清流行病學調查顯示，在健康成人中EV71中和抗體陽性率在50% ～70%，在近幾年流行后人群中保護性抗體水平可出現明顯升高［7］。因此證明在IVIG中含有特異性EV71中和抗體，可以起到中和EV71病毒，減輕病毒及其毒素對機體的損傷，縮短病程的作用。

IL－6是由多種有核細胞產生。中樞神經系統中的神經元、小膠質細胞和星形膠質細胞亦能產生IL－6。IL－12是一種免疫效應細胞生長刺激因子，由巨噬細胞、單核細胞、樹突狀細胞及其他抗原遞呈細胞合成，具有多種生物學活性。它能顯著增強自然殺傷細胞 (NK)/淋巴因子激活的殺傷細胞 (LAK)的殺傷活性，促進特異細胞毒性T細胞 (CTL)的應答能力，誘導γ干擾素 (IFN－γ)，不僅對細胞免疫具有增強調節作用，而且可與IL－6協同發揮作用［8］。IL－6、IL－12作為細胞因子，對炎癥反應的發展有促進作用，同時可以對機體的免疫系統出現損傷。

本研究應用大劑量IVIG輔助治療，觀察手足口病合并腦炎患兒的治療作用，結果顯示輔助大劑量IVIG治療組的療效明顯，患兒意識恢復正常時間明顯縮短，能縮短熱程，提示臨床應用效果明顯，可以在治療中積極應用。IVIG治療手足口病合并腦炎的作用機制可能是: (1)IVIG中含有針對病毒本身的中和抗體，直接作用于病毒使其失去感染性，減少對機體的損傷，緩解病情; (2)IVIG中IgG可以封閉Fc段受體，起到免疫調節作用;(3)IVIG中本身含有針對某些炎性細胞因子以及趨化因子的抗體，可以進行免疫調節，減輕免疫損傷［9］。本研究結果還顯示，大劑量IVIG對血清中的IL－6、IL－12有明顯改善作用，提示大劑量IVGV可以明顯降低血清中炎癥細胞因子，對機體免疫狀態有重要的調節作用。手足口病合并病毒性腦炎后腦組織出現中性粒細胞浸潤，滲出的中性粒細胞能夠釋放各種細胞因子，如IL－6、IL－12等加重腦損傷［2］。IL－6、IL－12持續過多地釋放是放大炎癥效應，引起免疫損傷的重要因素。大劑量IVIG的輸入可以抑制過量生成細胞因子及T細胞和B細胞的激活，因而可以減輕炎性反應及免疫損傷，對內環境起到有效調節的作用。

總之，大劑量IVIG治療手足口病合并腦炎能迅速改善癥狀，縮短病程，改善預后，并能有效地調節內環境，對減少手足口病危重癥的發生有重要的意義，在臨床中可以積極應用。IVIG可以調控機體內多種細胞因子水平，由于受時間等因素的限制，本研究僅檢驗了IL－6、IL－12的水平，在今后的研究中應從多方面研究丙種球蛋白對患病兒童細胞因子的調節作用，并加以綜合評價。

1 Zhu Q，Hao Y，Ma J，et al.Surveillance of hand，foot，and mouth disease in Mainland China(2008—2009) ［J］.Biomed Environ Sci，2011，24(4):349 －356.

2 楊理明.TNF－α、IL－6與病毒性腦炎關系的研究進展 ［J］.中國實用神經疾病雜志，2010，13(4):76－78.

3 張美英，李春玲，劉玉田，等.手足口病患兒血清細胞因子水平變化及意義［J］.山東醫藥，2011，51(31):99－100.

4 陳愛貞，何麗紅，何麗儀，等.大劑量靜脈注射免疫球蛋白治療手足口病腦炎23例療效觀察 ［J］.中國煤炭工業醫學雜志，2010，13(12):1756－1757.

5 周海云.靜注人免疫球蛋白的研究與應用［J］.微生物免疫學進展雜志，2009，37(4):70－73.

6 曹躍增，冉鵬飛，高飛.大劑量靜脈注射人血丙種球蛋白治療手足口病重癥并腦炎的療效 ［J］.中國實用神經疾病雜志，2011，14(5):79－80.

7 毛群穎，郭增兵，李青，等.2010年中國人免疫球蛋白中EV71中和抗體效價的比較研究 ［J］.藥物分析雜志，2011，31(10):1918－1923.

8 Seki S，Hahu Y，Kawamura T，et al.The liver as acrucial organ in the first line of host defense:the roles of Kupffer cells，natural killer(NK)cells and NK 1.1 Ag+T cells in T helper 1 immune re－sponses［J］.Immunol Rev，2000，174:35－46.

9 曹瑞源，韓劍峰，秦鄂德，等.重癥手足口病免疫球蛋白治療的機理探討 ［J］.生物工程學報，2011，27(5):712－716.