大劑量阿托伐他汀預防冠狀動脈介入診療術后對比劑腎病的臨床效果研究

李文華，王冬松，李東野，羅圓媛，徐通達，朱 紅，張延斌

目前對比劑在臨床的應用日益廣泛，對比劑腎病 (CIN)的發病率呈上升趨勢。有研究發現CIN已成為院內獲得性急性腎衰竭的第3位原因［1］，僅次于腎臟灌注不足和腎毒性藥物。CIN不僅延長了患者住院時間，加重了患者經濟負擔，而且增加了遠期并發癥發生率和死亡率。他汀類藥物的使用對對比劑引起的腎損害有一定的預防作用。本研究采用前瞻性隨機對照試驗，探討大劑量阿托伐他汀治療對CIN發生的預防效果，同時聯合檢測超敏C反應蛋白 (hs－CRP)，探討炎癥反應在CIN發病機制中的作用。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 選擇2011年3月—2011年9月在我院心血管內科行冠狀動脈造影術 (CAG)和 (或)經皮冠狀動脈介入術 (PCI)的住院患者180例，其中男114例 (63.3%)，女66例 (36.7%);年齡45～81歲，平均 (61.5±11.2)歲。病例排除標準:嚴重肝腎功能異常者、術前2周和研究期間使用腎毒性藥物者、嚴重心力衰竭者，腫瘤患者、碘對比劑過敏者。所有入選患者均簽署知情同意書。

1.2 CIN的診斷標準 術后48 h內血肌酐 (Scr)水平較術前升高0.5 mg/dl(44.2 μmol/L)或較基礎值升高25%，并排除急性心力衰竭、嚴重心律失常、急性心肌梗死等其他影響腎功能的因素［2］。

1.3 方法 將患者按隨機數字表隨機分為80 mg大劑量他汀組 (強化他汀組，n=90)及20 mg常規劑量他汀組 (常規劑量組，n=90)，分別于術前2～3 d口服阿托伐他汀 (立普妥)80 mg/晚或20 mg/晚，術中均使用低滲非離子型對比劑 (碘海醇)。兩組患者分別于術前24 h內和術后12 h、24 h、48 h測定血Scr、尿素氮 (BUN)、hs－CRP，術前1 d和術后12 h、24 h、48 h留取尿液標本檢測胱抑素C(Cys C)。腎功能指標于采血后即在本院生化室以OLYMPUS AU2700自動生化儀進行測定，hs－CRP在本院實驗室采用ELISA方法檢測。尿液標本以3 000 r/min，4℃離心20 min，取上清液2 ml用2個EP管分裝，置于－80℃冰箱中冰凍保存。所有樣本均于研究結束時統一以ELISA方法檢測尿Cys C水平。

腎小球濾過率估測值 (eGFR)采用適合中國人的改良MDRD 公式［3］進行計算:eGFR(ml·min－1·1.73－2) =175×SCr(mg/dl)－1.154×年齡－0.203× (0.79女性)。

1.4 統計學方法 采用SPSS16.0統計軟件進行統計學分析。計量資料采用 (±s)表示，均行正態性及方差齊性檢驗，組內不同時間點比較采用方差分析，組間比較采用t檢驗;組間計數資料比較采用χ2檢驗。以P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 臨床情況比較 兩組患者的年齡、性別構成、吸煙率、體質指數，高血壓、高脂血癥、糖尿病病史發生率，手術時間、碘海醇用量、血紅蛋白 (Hb)、空腹血糖 (FBG)、eGFR及用藥率間差異均無統計學意義 (P＞0.05，見表1)。

表1 兩組患者臨床資料比較Table 1 Comparison of clinical data of patients between two groups

2.2 兩組PCI術前后Scr、eGFR、hs－CRP及尿Cys C變化常規劑量組治療前和治療后各時間Scr、eGFR水平比較，差異均無統計學意義 (P＞0.05)。常規劑量組治療前和治療后各時間點hs－CRP、尿Cys C水平間差異均有統計學意義(F總=8.13，P＜0.05);且術后12 h、24 h及48 h時的hs－CRP、尿Cys C水平均較術前升高，差異有統計學意義 (P＜0.05)。

強化他汀組治療前和治療后各時間點Scr、eGFR、hs－CRP水平比較，差異均無統計學意義 (P＞0.05);治療前和治療后各時間點尿Cys C水平間差異有統計學意義 (F總=14.75，P＜0.05);且術后12 h、24 h時尿Cys C水平較術前升高，差異均有統計學意義 (P＜0.05)，術后48 h與術前比較，差異無統計學意義 (P＞0.05)。

兩組各時間點Scr和eGFR水平間差異均無統計學意義(P＞0.05);常規劑量他汀組術后12 h、24 h、48 h時hs－CRP水平高于同期強化他汀組，術后12 h、24 h尿Cys C高于同期強化他汀組，差異均有統計學意義 (P＜0.05)，術后48 h尿Cys C水平與強化他汀組間差異無統計學意義 (P＞0.05，見表2)。

表2 兩組PCI術前后腎功能、eGFR、hs－CRP、尿Cys C比較 (±s)Table 2 Comparison of the level of Scr，eGFR，hs－CRP and urinary CysC before and after PCI between two groups

表2 兩組PCI術前后腎功能、eGFR、hs－CRP、尿Cys C比較 (±s)Table 2 Comparison of the level of Scr，eGFR，hs－CRP and urinary CysC before and after PCI between two groups

注:與術前比較，*P＜0.05;與強化他汀組同時間點比較，△P＜0.05;eGFR=腎小球濾過率估測值;hs－CRP=超敏C反應蛋白，尿Cys C=尿胱抑素C

例數 Scr(μmol/L)術前 術后12 h術后24 h術后48 h 48 h常規劑量組 90 71±18 71±17 77±18 74±18 95±23 95±25 90±24 92±23 7±3 9±3＊△ 11±4＊△ 10±4＊△ 59±21 195±45＊△252±77＊△ 116±38 eGFR(ml·min－1·1.73 m －2)術前 術后12 h術后24 h術后48 h hs－CRP(mg/L)術前 術后12 h術后24 h術后48 h尿Cys C(μg/L)術前 術后12 h 術后24 h 術后*強化他汀組 90 73±17 74±17 76±17 75±17 93±22 91±22 89±22 90±21 7±4 7±3 7±4 7±4 62±23 125±38* 198±68* 90±35 F 值F總=0.92，F組間 =1.46，F時間=1.39 F總 =0.94，F組間=2.42，F時間=1.85 F總 =7.54，F組間 =8.36，F時間＜0.05=8.02 F總 =18.72，F組間=21.82，F時間 =20.71 P值 ＞0.05 ＞0.05 P＜0.05 P

2.3 兩組CIN發生率比較 PCI術后強化他汀組2例(2.2%)發生CIN，常規劑量他汀組10例 (11.1%)，兩組CIN發生率差異有統計學意義 (χ2=4.38 P＜0.05)。

3 討論

目前CIN的發病機制尚不完全明確，可能的機制主要為:腎血流動力學改變，腎髓質缺血，直接腎小管內皮細胞的毒性反應、氧自由基激活等。注射對比劑使血管舒縮因子的比例失衡［4］，腎血管持續性收縮造成腎臟血流重新分配，腎髓質缺血，降低氧供。對比劑可引起腎皮質內層的近曲小管上皮細胞發生細胞空泡樣變性和胞質溶酶體改變為特征的直接細胞毒性效應［5－6］。對比劑也可引起氧自由基生成增多和清除減少，引起氧化應激，誘導腎小管上皮細胞凋亡，造成腎小管損害［7－10］。另外也可能與對比劑介導的炎癥反應和氧化應激有一定的關系［9］。

關于CIN的預防目前公認的為水化療法。而他汀類藥物對CIN的預防價值是近年的研究熱點。他汀類藥物除具有調脂作用外，還有重要的獨立于調脂的多重作用，表現為:抗細胞增殖、抗炎癥、調節免疫、調節腎臟循環等作用。他汀類藥物預防CIN的可能機制為:(1)他汀類藥物可抑制炎癥反應、抑制促炎癥因子的釋放，減輕對腎小管細胞的毒性作用。本研究中，兩組術后12 h、24 h時Cys C水平均較術前升高，說明對比劑對腎功能有損害作用，強化他汀組術后12 h、24 h、48 h時Cys C及hs－CRP水平較常規劑量組明顯減低，且CIN發生率更低，與陳光鈴等［11］、Jia等［12］研究相似，提示 CIN發病風險降低可能與炎癥因子的降低有關。(2)他汀類藥物可減少內皮素的合成，改善腎臟血流灌注不足和局部缺血，從而保護腎功能。(3)他汀類藥物能增加一氧化氮 (NO)的合成，減少氧自由基，改善內皮功能，促進腎功能的恢復;NO還可舒張腎小球入球小動脈和出球小動脈，降低腎臟血管阻力，使腎小球濾過率增加。

CRP是一種能與肺炎球菌莢膜C多糖反應的急性反應蛋白，而經超敏檢測技術檢測到的＜10 mg/L的CRP稱為hs－CRP。hs－CRP是反應機體炎癥狀態非常敏感的非特異性指標，其主要作用是調理感染、激活補體、參與細胞凋亡。汪斌等［13］研究表明:冠狀動脈造影診治中患者體內 hs－CRP水平的升高與CIN的發生有相關性。蘇津自等［14］的研究顯示術前hs－CRP水平升高是CIN的獨立危險因素。Patti等［15］的研究表明PCI前預防性應用他汀類藥物可以減少術后CIN及心血管事件發生的風險。本研究中，常規劑量組PCI術后12 h、24 h、48 h hs－CRP較術前升高，強化他汀組較術前無明顯升高，說明阿托伐他汀具有減輕炎癥反應、保護腎功能的作用。提示，他汀類藥物對hs－CRP的調節具有劑量相關性。血清Scr、eGFR是傳統的衡量腎小球功能的指標，但對腎功能的變化不敏感。有研究表明，Cys C是早期反應腎功能損害的標志物。本研究兩組患者術后12 h、24 h時尿Cys C水平較術前升高，說明術后12 h、24 h時尿Cys C水平的變化能早期反應對比劑誘發的腎功能變化。

綜上所述，相對于常規劑量阿托伐他汀的使用，大劑量阿托伐他汀能有效預防CIN的發生。大劑量阿托伐他汀減輕炎癥的作用要優于小劑量阿托伐他汀，PCI術后hs－CRP的升高可能與對比劑介導的炎癥反應有關系。

本研究尚存在一定的局限性，樣本數量較小，不能完全除外入選患者混雜因素的影響。阿托伐他汀對CIN的防治作用及進一步的療效仍需大樣本多中心研究進一步明確。

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