石杉堿甲與尼莫地平治療輕中度血管性癡呆的療效及安全性評價

張旭君

廣東揭西縣人民醫(yī)院 藥劑科 揭西 515400

血管性癡呆（vascular dementia，VD）是腦血管疾病導(dǎo)致的認(rèn)知功能障礙臨床綜合征，已成為僅次于阿爾茨海默病導(dǎo)致癡呆的第二大原因［1］。目前尚無特效治療藥物。文獻報道腦血管病變導(dǎo)致膽堿能功能異常是認(rèn)知功能障礙發(fā)病的主要原因之一［2］。石杉堿甲為膽堿脂酶抑制劑，對CHE具有選擇性抑制作用，易通過血腦屏障，能改善患者的認(rèn)知功能、行為和日常生活能力［3］。我院應(yīng)用尼莫地平聯(lián)合石杉堿甲治療輕中度血管性癡呆患者80例，并與采用尼莫地平聯(lián)合吡拉西坦治療的80例患者作對照研究，以觀察石杉堿甲的療效和安全性。

1 資料與方法

1．1 臨床資料 2011－06—2012－06，對符合入選標(biāo)準(zhǔn)的160例患者按照簡單隨機化數(shù)字表分成2組：治療組80例，男52例，女28例，年齡56～85歲；腦梗死64例，腦出血16例；其中并發(fā)高血壓34例，糖尿病20例。對照組80例，男54例，女26例，年齡55～84；腦梗死66例，腦出血14例；其中并發(fā)高血壓32例，糖尿病20例。2組患者的性別、年齡、腦卒中分類、伴發(fā)疾病等方面比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0．05）。

1．2 方法 正在接受改善智力藥或抗精神病藥治療者需要停藥2周。2組根據(jù)病情接受常規(guī)治療：降壓、調(diào)脂、降糖、抗血小板等。在此基礎(chǔ)上，對照組口服尼莫地平＋吡拉西坦；治療組口服尼莫地平＋石杉堿甲。尼莫地平片（廣東華南藥業(yè)集團有限公司，國藥準(zhǔn)字 H44025019）30mg／次，3次／d；吡拉西坦片（腦復(fù)康，東北制藥總廠，國藥準(zhǔn)字H21021775）0．8g／次，3次／d；石杉堿甲片（哈伯因，河南太龍藥業(yè)股份有限公司，國藥準(zhǔn)字 H10940156）150μg／次，2次／d。2組均治療觀察6個月。

1．3 入選標(biāo)準(zhǔn) （1）均符合美國《精神病診斷和統(tǒng)計手冊》4版（DSM－Ⅳ）血管性癡呆的診斷標(biāo)準(zhǔn)［4］。（2）簡易精神狀態(tài)量表（mini－mental state examination，MMSE）評分10～24分的輕中度癡呆，文盲＜17分，小學(xué)＜20分，中學(xué)及其他＜24分確定為癡呆。（3）Hamilton抑郁評分（17項）＜17分。（4）CT或MRI檢查證實腦內(nèi)局灶性病灶，Hachinski缺血指數(shù)量表記分＞7分；（5）患者及家屬知情同意，愿意配合檢測，患者神志清楚，無語言交流障礙。

1．4 排除標(biāo)準(zhǔn) （1）神經(jīng)系統(tǒng)其他疾病所致癡呆，如阿爾茨海默病。（2）全身性疾病引起的癡呆。（3）意識障礙及重度失語者，不能配合檢查和治療者。（4）嚴(yán)重的心、肝、腎功能損害及中、重度精神障礙、抑郁癥患者。（5）不能耐受藥物治療者。

1．5 觀察方法 在服藥前篩查時及服藥后6個月由神經(jīng)內(nèi)科的同一專業(yè)醫(yī)師測評。（1）MMSE評價認(rèn)知功能及癡呆的嚴(yán)重程度，包括時間、地點、定向力、計算力、記憶力、語言能力、視空間和運用能力等，有30個項目，評分范圍0～30分，分?jǐn)?shù)越高認(rèn)知受損越輕。（2）日常生活活動能力量表（activity of daily living scale，ADL）評定生活自理能力，采用Barthel指數(shù)（BI）評分量表評定，主要包括生活料理、生活工具使用等。0～20分為極嚴(yán)重功能障礙，25～45分為嚴(yán)重功能障礙，50～70分為中度功能障礙，75～95分為輕度功能障礙，100分為自理。（3）改良長谷川簡易智能量表（revised hasegawa dementia scale，HDS－R），總分≥30分為智能正常，29．5～20分為輕度智能低下，19．5～10分為中度智能低下，＜10分為重度智能低下，總分＜15分者可診斷為癡呆。（4）安全性評價：治療前后分別檢測肝、腎功能，血糖、血尿常規(guī)，血壓、心率及心電圖等，觀察治療期間有無不良反應(yīng)。

1．6 統(tǒng)計學(xué)處理 采用SPSS 16．0統(tǒng)計軟件進行數(shù)據(jù)分析，計量資料以（±s）表示，采用t檢驗；計數(shù)資料以率表示，采用χ2檢驗，以P＜0．05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2．1 MMSE、ADL、HDS－R 評 分 治 療 前 2 組 患 者 的MMSE、ADL、HDS－R評分比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0．05），具有可比性；治療6個月后，2組患者的 MMSE、ADL、HDS－R評分比治療前均明顯升高，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（治療組：t＝5．2431，5．9011，6．1003，P＜0．01；對照組：t＝2．0138，2．5529，2．2379，P＜0．05）；而治療組患者的 MMSE、ADL、HDS－R評分改善更顯著（P＜0．01）。見表1。

表1 2組MMSE、ADL、HDS－R治療前后各量表評分比較 （±s，分）

表1 2組MMSE、ADL、HDS－R治療前后各量表評分比較 （±s，分）

注：與治療前比較，aP＜0．05，bP＜0．05

組別 n MMSE ADL HDS－R治療前 治療后 治療前 治療后 治療前 治療后治療組 80 17．4±3．6 21．8±3．9b 48．9±7．3 58．8±7．7b 13．8±3．5 20．5±6．0b對照組 80 17．6±3．4 19．2±3．7a 49．1±6．8 53．4±8．2a 14．4±3．3 16．7±5．6a t 值0．2554 3．0588 0．1267 3．0361 0．7888 2．9282 P值 ＞0．05 ＜0．01 ＞0．05 ＜0．01 ＞0．05 ＜0．01

2．2 不良反應(yīng) 治療組80例患者服用哈伯因期間僅6例出現(xiàn)上腹不適、輕度惡心、腹痛等胃腸道癥狀；對照組出現(xiàn)惡心、頭暈4例。2組患者的不良反應(yīng)均可自行消失，未影響繼續(xù)用藥。2組患者治療期間生命體征平穩(wěn)，血尿常規(guī)、肝腎功能、心電圖檢查無明顯變化，未發(fā)現(xiàn)嚴(yán)重不良反應(yīng)，臨床耐受性好，所有患者均完成治療。

3 討論

石杉堿是我國中草藥中千足塔提取的一種可逆的高效、高選擇性中樞乙酰膽堿酯酶抑制劑，脂溶性高，分子量小，易透過血腦屏障。有以下藥理作用［11］：（1）抗膽堿酯酶作用；（2）提高腦內(nèi)乙酰膽堿、單胺能系統(tǒng)去甲腎上腺素與多巴胺水平；（3）抗β淀粉樣蛋白神經(jīng)毒性與抗氧化作用；（4）抗凋亡作用；（5）具有抗谷氨酸受體的神經(jīng)保護作用，減輕海馬神經(jīng)元的缺血缺氧損傷，使興奮性氨基酸及其MNDA受體表達(dá)升高；（6）改善記憶認(rèn)識的損害。石杉堿進入中樞后較多分布于大腦的額葉、顳葉、海馬等與記憶和思維有密切聯(lián)系的腦區(qū)，使分布區(qū)內(nèi)的乙酰膽堿含量明顯提高，由此提高記憶腦區(qū)的神經(jīng)傳導(dǎo)功能，增強記憶信息的傳遞，從而起到改善和增強大腦學(xué)習(xí)、記憶及思維的作用，對癡呆患者和器質(zhì)性病變引起的記憶障礙有改善作用。尼莫地平是一種親水性的第二代二氫吡啶類鈣拮抗劑，有高度的脂溶性，易通過血腦屏障，選擇性地作用于腦血管平滑肌，通過有效地阻止Ca2＋進入細(xì)胞內(nèi)、抑制平滑肌收縮，擴張腦血管，增加腦血流量，顯著減少缺血性腦損傷。具有保護和促進記憶、智力恢復(fù)的作用。

乙酰膽堿（acetylcholine，Ach）是人腦內(nèi)一種十分重要的神經(jīng)遞質(zhì)，存在于神經(jīng)突觸間隙，其含量水平的高低直接影響著神經(jīng)元間興奮沖動傳導(dǎo)，對大腦的記憶及思維功能起著重要作用。因此，Ach的缺乏勢必導(dǎo)致患者認(rèn)知功能的下降［5］。基礎(chǔ)實驗［6］對VD大鼠海馬Ach含量進行動態(tài)研究發(fā)現(xiàn)，Ach含量較正常組明顯降低，推測可能與海馬是腦組織中對缺血缺氧最為敏感的部位有關(guān)，短暫腦缺血之后，神經(jīng)細(xì)胞內(nèi)Ca2＋超載產(chǎn)生生物膜損害和能量耗竭，產(chǎn)生自由基，造成海馬神經(jīng)元細(xì)胞死亡，從而Ach合成減少。VD大鼠模型則發(fā)現(xiàn)海馬各區(qū)陽性神經(jīng)元和纖維數(shù)量明顯減少，且與大鼠的學(xué)習(xí)記憶障礙程度呈正相關(guān)，因此推測中樞膽堿能神經(jīng)元的損傷可能是認(rèn)知功能受損的形態(tài)學(xué)基礎(chǔ)。綜上所述，VD患者的認(rèn)知障礙程度與Ach合成減少和乙酰膽堿酯酶活性相對增高有關(guān)，VD時存在中樞Ach含量不足的神經(jīng)生化改變，尤其是海馬Ach含量的持續(xù)降低，可能是VD發(fā)生、發(fā)展的重要原因之一。這為乙酰膽堿酶抑制劑治療VD提供了理論基礎(chǔ)。

本研究顯示，治療6個月后，2組患者的 MMSE、ADL、HDS－R評分比治療前均明顯升高，而治療組患者的MMSE、ADL、HDS－R評分改善更顯著，說明治療組（尼莫地平＋石杉堿甲）的療效顯著優(yōu)于對照組（尼莫地平＋吡拉西坦），而且在聯(lián)合用藥過程中2組未見嚴(yán)重不良反應(yīng)。石杉堿甲片對患者的生命體征及實驗室指標(biāo)無影響，其不良反應(yīng)發(fā)生率低（3／40＝7．5%），主要為膽堿能興奮性表現(xiàn)如惡心、腹痛、頭暈等癥狀，多為一過性的且程度輕，病人耐受性好，表明尼莫地平＋石杉堿甲是治療VD安全而有效的方案，值得臨床推薦。

［1］孔令鎖，胡憲文，左友梅，等 ．瑞芬太尼預(yù)處理對短暫腦缺血后大鼠學(xué)習(xí)記憶能力的影響［J］．中國藥理學(xué)通報，2010，6：727－730．

［2］唐慧玲 ．哈伯因治療多梗死性癡呆的療效觀察 ［J］．中國實用神經(jīng)疾病雜志，2008，11（10）：109－110．

［3］范偉女 石杉堿甲聯(lián)合尼莫地平治療輕中度血管性癡呆的臨床觀察［J］．心腦血管病防治，2009，9（3）：216－217

［4］李紅梅 ．鹽酸美金剛治療阿爾茨海默病療效觀察［J］．中國實用神經(jīng)疾病雜志，2009，12（18）：10－11．

［5］洪思佳，王一濤，李銘源 ．石杉堿甲藥理與臨床研究進展［J］．中藥藥理與臨床，2007，23（1）：84－85．

［6］李海軍，于盈 ．尼莫同片治療血管性癡呆的療效觀察［J］．中國實用神經(jīng)疾病雜志，2007，10（4）：3 807－3 809．