氟喹諾酮類藥物臨床應用的不良反應與用藥原則

藺以啟

德宏州醫療集團，云南德宏 678400

藥物不良反應（adverse drug reaction，ADR）是檢驗合格的藥物在正常劑量用于預防、診斷、治療疾病或調節生理機能時，出現的有害的和與用藥目的無關的反應。氟喹諾酮類藥物是一類全合成抗菌藥物。近年來，開發了一系列抗菌活性增強了的新氟喹諾酮類藥物，其藥理作用為選擇性抑制微生物拓撲異構酶與DNA回旋酶，阻礙微生物的DNA不能正常復制、轉錄而導致細菌死亡[1]。因其抗菌譜廣、抗菌活性強、生物利用度高、組織分布廣泛、半衰期長、存在抗菌后效應等優點，且有注射液、口服制劑、外用滴眼液和滴耳液等多種劑型，故臨床應用廣泛。然而隨著此類藥物臨床的廣泛使用，其不良反應的病例報道也增加，大部分的臨床癥狀較為輕微，但也有少數會導致嚴重后果[2]。故為探討提高此類藥物使用的合理性途徑，預防減少不良反應的發生幾率，本研究對筆者所在醫院3年來氟喹諾酮類藥物的不良反應進行回顧分析，現報道如下。

1 一般資料

回顧性分析3年來在筆者所在醫院應用氟喹諾酮類藥物出現ADR反應的68例患者，其中男36例，女32例，年齡24～58歲，平均（39.9±15.5）歲。篩查標準：依據衛生部藥物不良反應篩選標準進行。根據患者的年齡、性別和引起不良反應的藥物種類、臨床表現、涉及系統及給藥途徑等進行分類分析。原發病為呼吸道感染36例，泌尿生殖系統感染22例，婦科感染6例，急性消化道感染4例。患者合并有高血壓病21例，冠心病14例，糖尿病7例，肺源性心臟病3例，腫瘤5例。不良反應程度：輕、中度反應為66例，重度反應為2例。

2 不良反應涉及的藥物品種

筆者所在醫院使用的氟喹諾酮類藥物品種包括：環丙沙星、諾氟沙星、左氧氟沙星、加替沙星及培氟沙星等。從表1中可以看出引起不良反應占首位的是環丙沙星，其次是加替沙星，分別為41.18%、29.41%。這與兩藥在筆者所在醫院的使用較為廣泛有一定關系。

3 不良反應涉及的系統及部位

不良反應涉及的系統及部位有：全身性、神經系統、胃腸系統、肝膽系統、循環系統、血液系統、呼吸系統、運動系統、皮膚及其附件。從表2中可以看出不良反應所涉及的系統及部位占首位的是胃腸系統，其次是皮膚及其附件與循環系統，分別為52.94%、45.59%、26.47%，其中并發兩種不良反應有33例，占48.53%；并發3種及以上不良反應有16例，占23.53%。

表1 不良反應涉及的藥物品種（n=68）

表2 不良反應涉及的系統及部位（n=68）

4 不良反應的表現

4.1 神經系統反應

患者一般癥狀為頭暈、耳鳴、頭昏、失眠、乏倦、噩夢以及視覺異常、步態不穩等，嚴重的還可能出現類精神病樣反應，如躁狂、抑郁、幻視幻聽乃至癲癇樣發作，對于有既往癲癇病史的則更易誘發。發病主要是由于與該類藥物可抑制中樞神經介質γ-氨基丁酸與其受體結合相關。而值得注意的是，氟喹諾酮類藥物對中樞神經系統的影響呈劑量依賴性，即上述不良反應在停藥以及經對癥治療后會逐漸消失，一般較少留有后遺癥。

4.2 胃腸系統反應及肝膽系統反應

患者的主要表現為惡心、嘔吐、腹部不適、食欲減退以及腹痛腹瀉等癥狀，臨床癥狀嚴重的患者還可以發生急性上消化道出血。據臨床統計，胃腸系統反應是氟喹諾酮類藥物臨床應用最常見的不良反應。氟喹諾酮類藥物導致肝臟損害常見于大劑量服用或者是長期應用，臨床表現為轉氨酶升高，出現輕中度的藥物性黃疸，如皮膚、黏膜和鞏膜的黃染，這些臨床癥狀發生的頻率、程度與應用不同的氟喹諾酮類藥物種類、用藥劑量、療程以及給藥途徑有關。據統計大約有1%～2%的患者因出現嚴重消化道不良反應而停止治療，且較多見于環丙沙星藥物的口服給藥。

4.3 循環系統反應

患者的主要表現為胸悶、心悸、心慌、血壓升高等癥狀，這類不良反應較常見于老年患者應用左氧氟沙星和環丙沙星等氟喹諾酮類藥物；而癥狀嚴重的患者還可能出現室性心動過速，此并發癥多見于應用加替沙星或左氧氟沙星的過程中。有少數臨床報道，部分患者在使用司帕沙星后會可能出現QT間期延長，并且有臨床癥狀出現。故已存在著QT間期延長的患者、已應用導致QT間期延長的藥物（如胺碘酮等藥物）以及存在著嚴重電解質紊亂（如低鉀血癥）患者應禁用或慎用氟喹諾酮類藥物，特別是司帕沙星。

4.4 血液系統反應

患者的主要表現為白細胞和血細胞減少，臨床癥狀為低熱、乏力、出血性紫癜、瘀點瘀斑等。同時氟喹諾酮類藥物臨床應用中有溶血性貧血等嚴重不良反應的報道。故臨床上對于一次大量服用或長期應用此類藥物的患者，應注意定期復查血常規。

4.5 運動系統反應

已有動物實驗證明，氟喹諾酮類藥物可對年幼動物的關節軟骨產生損害，因而禁用于18歲以下的兒童以及孕婦。患者可能由于對其關節軟骨的直接損害，而導致生長發育受阻，故青少年患者不宜長期應用氟喹諾酮類藥物。同時也有氟喹諾酮類藥物應用導致肌腱損害的報道，其癥狀為單側或雙側的肌腱腫脹疼痛，少數患者可致肌腱斷裂而出現功能障礙。此不良反應一般多見于60歲以上的老年人，癥狀常見于用藥后3 d ～3個月，多為一過性及可逆性改變，臨床癥狀持續幾周或數月，對癥治療或停藥后即可緩解。

4.6 皮膚及其附件反應

患者的主要表現為光毒性皮疹及過敏反應，這類反應也是氟喹諾酮類藥物的不良反應出現得較多。光毒性皮疹的臨床癥狀為在應用氟喹諾酮類藥物后，經日曬后的皮膚部位會出現紅斑、明顯色素沉著、大皰疹及糜爛脫落等表現，多見于春季，且女性較易發生。臨床的預后較好，一般不留后遺癥，但給患者帶來極大的痛苦。而過敏反應臨床癥狀為皮膚瘙癢、光敏性皮炎、血管神經性水腫、脈管炎、哮喘等癥狀，嚴重的會出現過敏性休克，多發生于用藥后幾天至幾周內，停藥后即多可消失。

5 不良反應涉及的給藥途徑

不良反應涉及的給藥途徑有口服、靜脈給藥、滴眼、滴鼻。從表3中可以看出不良反應所涉及的給藥途徑占首位的是靜脈給藥，其次是口服與滴眼，分別為77.94%、14.71%、4.41%。這與住院患者多采用靜脈注射的給藥方式有關。

表3 不良反應涉及的給藥途徑（n=68）

6 討論

氟喹諾酮類藥物為化學合成的抗感染藥，具有抗菌譜廣、抗菌活性強、給藥方便等特點。氟喹諾酮藥物自被合成以來，其化學結構在被不斷的修飾，故該類藥物發展迅猛，新產品問世較多，第三代氟喹諾酮類藥物是目前臨床應用最多的，第四代氟喹諾酮類藥物提高了對厭氧菌的抗菌活性，臨床應用也漸增多。這兩代藥物的抗菌譜明顯比第一、二代擴大，抗菌活性顯著增強，在組織分布也明顯增廣，且對肺炎球菌、葡萄球菌、衣原體、支原體以及某些厭氧菌均有抑制作用。有研究報道氟喹諾酮類藥物對于綠膿桿菌以及結核分支桿菌也有抑制作用。因此氟喹諾酮類藥物可以廣泛應用于臨床常見的各種細菌感染性疾病[3]。但隨著氟喹諾酮類藥物應用的增多，由于此類藥物本身特性及臨床不合理用藥和濫用藥物現象的存在，不良反應的報道日漸增多，故此類藥物安全應用成為臨床應用的重要課題[4]。

臨床在使用氟喹諾酮類藥物時，應盡量避免對該類藥物有高危因素的患者使用，同時嚴格控制使用療程，可降低細菌耐藥性，也可以減少不良反應發生率。用藥過程中要注意觀察不良反應的臨床早期表現，早期發現、立即停用藥物，避免嚴重預后發生[5]。氟喹諾酮類藥物主要經腎臟排泄。若肝、腎功能減退患者，則應考慮是否需使用以及使用劑量，以避免出現藥物過度蓄積引起的嚴重不良反應。同時有中樞神經系統疾病史的患者，如癲癇或腦供血不足患者都應避免使用此類藥物。動物實驗發現氟喹諾酮類藥物對關節軟骨有毒性，因而認為孕婦、哺乳期以及18歲以下兒童都不適用[6]。

本研究結果顯示環丙沙星與加替沙星的不良反應率較高，結合這與兩藥在筆者所在醫院的使用率較高、應用較為廣泛有一定關系，這是臨床用藥需要注意避免的。同時在歸納不良反應所涉及的系統及部位中，以胃腸系統、皮膚及其附件與循環系統最為多見，臨床顯示這些系統的并發癥癥狀較輕，停藥后及時對癥處理后即能消除，極少留有后遺癥。而神經系統的并發癥雖然發生率較低，但是發生時的臨床癥狀較重，恢復較慢，故在使用的過程中應重點觀察神經系統不良反應的早期表現、早期干預處理。在總結不良反應涉及的給藥途徑中，研究顯示靜脈途徑導致的不良反應占絕大多數，這與氟喹諾酮類藥物靜脈應用不通過肝臟生物轉化有關，故在臨床上氟喹諾酮類藥物應盡量選用口服途徑，避免使用靜脈途徑。

因此，臨床上使用氟喹諾酮類藥物時，必須根據患者病情嚴格掌握適應證，做到合理用藥，一旦有不良反應發生，應立即停藥、及時處理。而臨床藥師則要做好不良反應監測，對不合理處方采取干預措施，協助臨床醫師保證患者用藥安全。

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[3]程勤.氟喹諾酮類藥物的不良反應及合理使用[J].實用心肺血管病雜志，2010，18（12）：1817-1818．

[4]黃文杰，馬玉斌.氟喹諾酮類藥物的不良反應與用藥原則[J].中國誤診學雜志，2008，8（8）：2006-2007．

[5]孫忠實.第5個氟喹諾酮類藥物—加替沙星撤市的思考[J].中國藥物警戒，2006，3（4）：220-222．

[6]羅躍娥，劉斌.氟喹諾酮類藥物臨床應用研究[J].天津醫藥，2004，32（6）：380-382．