尿激酶溶栓聯合亞低溫治療對急性腦梗死患者血漿F1＋2及D－D的影響

趙燕華 王玉周 鐘水生 馬朝暉

1）廣東三九腦科醫院神經內科 廣州 510510 2）廣東省中醫院神經三科 廣州 519015

對急性腦梗死的溶栓治療可以迅速疏通閉塞血管，恢復梗死區血供。但是溶栓會對血漿凝血與纖溶系統產生直接影響，如果溶栓后凝血活性超過抗凝和纖溶能力，就會造成新的血栓形成和血管再閉。本研究采用尿激酶溶栓聯合亞低溫治療的干預方式來探討急性腦梗死患者血漿凝血酶原片斷1＋2（F1＋2）及D－二聚體（D－D）變化與患者臨床轉歸的關系，以期為減少溶栓后并發癥的發生以及擴大溶栓治療的臨床應用提供依據。

1 資料與方法

1.1 病例來源 本研究對象為我科于2009－01—2011－12收治的29例急性腦梗死住院患者，發病時間均在溶栓4.5 h的時間窗之內［1］，男18例，女11例；年齡48～72歲，平均61歲。所有患者腦CT已排除顱內出血，且均符合1995年中華醫學會第4次全國腦血管病學術會議通過的《各類腦血管疾病診斷要點》中的診斷標準［2］。排除標準［3］：（1）既往有顱內出血，包括可疑蛛網膜下腔出血；近3個月有頭顱外傷史；近3周內有胃腸或泌尿系統出血；近2周內進行過大的外科手術；近1周內有不可壓迫部位的動脈穿刺；（2）近3個月有腦梗死或心肌梗死史，但陳舊小腔隙未遺留神經功能體征者除外；（3）嚴重心、腎、肝功能不全或嚴重糖尿病者；（4）體檢發現有活動性出血或外傷（如骨折）的證據；（5）已口服抗凝藥，且INR＞1.5，48 h內接受過肝素治療（APTT超出正常范圍）；（6）血小板計數＜1.0×105／mm3，血糖＜2.7 mmol／L（50 mg）；（7）血壓：收縮壓＞180 mmHg或舒張壓＞100 mm－Hg；（8）妊娠；（9）不合作。受試患者隨機分為溶栓組（14例）和低溫組（15例）。另外納入我院體檢健康者29例組成對照組，男18例，女11例，平均年齡60歲。

1.2 治療方法 溶栓組用尿激酶（麗珠集團生產）100萬IU溶于生理鹽水100 mL中，持續靜滴30 min（治療前需患者家屬簽署知情同意書）。溶栓后24 h復查頭顱CT，排除顱內出血后給予阿司匹林300 mg／d，共10 d，以后改為維持量75～100 mg／d，同時給予降壓、清除自由基、營養神經等常規治療。低溫組在上述尿激酶溶栓及常規治療基礎上，聯合人工冬眠療法（異丙嗪50 mg＋氯丙嗪50 mg肌內注射，每8 h 1次），輔以亞低溫治療儀（HGT－200型，珠海和佳醫療設備股份有限公司生產）對腦部有效降溫，維持口腔溫度33～35℃，持續48 h，而后根據亞低溫復溫方式緩慢復溫。

1.3 F1＋2及D－D檢測 治療組患者于尿激酶應用前和應用后不同時間點（2、24、48 h）經肘正中靜脈采集靜脈血各3.6 mL，與0.109 mmol／L枸櫞酸鈉0.2 mL混合，3000 r／min離心10 min，將獲得的血漿在－80℃凍存備用。對照組用同樣方法于清晨空腹采集血標本。F1＋2水平檢測用酶聯免疫吸附法（ELISA），試劑盒購自德國Behring公司，MR－7000型酶標儀為美國Dy ETACH公司產品。D－D測定采用底物標記熒光免疫測定法，結果分析使用ACL－Futura－Plus型全自動血凝分析儀及配套原裝試劑（美國Couher公司產品）。

2 結果

2.1 治療組患者溶栓前與低溫組患者的F1＋2及D－D水平比較 見表1。

表1 治療組溶栓前與低溫組的F1＋2及D－D水平 （±s）

表1 治療組溶栓前與低溫組的F1＋2及D－D水平 （±s）

注：與對照組比較，＊P＜0.05

組別 n F1＋2水平（μg／L） D－D（mg／L）治療組 29 3.55±0.48＊ 0.23±0.05＊對照組29 0.61±0.22 0.15±0.06

2.2 2組的F1＋2及D－D動態水平比較 見表2～3。

表2 溶栓組與低溫組的F1＋2動態水平 （±s）

表2 溶栓組與低溫組的F1＋2動態水平 （±s）

注：與溶栓前比較，＊P＜0.05；相同時間點組間比較，△P＜0.05

組別 n 溶栓前 溶栓后2 h 溶栓后24 h 溶栓后48 h溶栓組 14 3.52±0.28 5.64±0.48＊ 4.21±0.17＊ 3.42±0.36＊低溫組 15 3.61±0.33 4.59±0.34＊△ 3.36±0.45△ 2.29±0.52＊△

表3 2組的D－D動態水平 （±s）

表3 2組的D－D動態水平 （±s）

注：與治療前比較，＊P＜0.05；相同時間點組間比較，△P＜0.05

組別 n 溶栓前 溶栓后2 h 溶栓后24 h 溶栓后48 h溶栓組 14 0.21±0.04 5.24±0.66＊ 3.08±0.53＊ 1.49±0.35＊低溫組 15 0.24±0.03 4.29±0.51＊△ 1.70±0.29＊△ 0.65±0.07＊△

3 討論

在正常情況下，人體內凝血系統和纖溶系統保持著動態的平衡。凝血過程包括了一系列凝血因子的活化，最后導致纖維蛋白的形成。與之相對立的是纖溶系統，纖溶酶原被纖溶酶原激活物激活并導致纖維蛋白的降解。這兩種作用之間的精細平衡和調節維持了機體的正常止血功能和內環境穩定。

Fl＋2是凝血酶原活化為凝血酶時水解下來的小片段，是凝血酶原活化的特異性分子標記物，標志著凝血過程的啟動［4］。D－D是血漿交聯纖維蛋白原被纖維蛋白溶酶降解的特異性標記物，是反映纖維蛋白溶解程度最重要的指標［5］。急性腦梗死患者體內血液呈高凝狀態，凝血酶原活性增強，凝血酶增多，Fl＋2水平上升。同時，內源性纖溶系統也被激活，D－D水平也相應升高。從二者水平同時增高可以看出，血栓的溶解和形成處于一種動態的平衡當中。其機制可能是：（1）血栓的溶解使創面膠原暴露，激活凝血因子生成凝血酶；（2）殘留血栓具有高度致栓性，促使血栓的再生，因此凝血系統處于激活狀態，不斷生成凝血酶。此兩項指標有助于預測血栓形成的風險，所以可以看到本研究中的腦梗死患者的Fl＋2、D－D水平均顯著高于對照組。

經國內外大量研究發現，亞低溫（33～35℃）有明顯的神經保護作用，而且無嚴重的并發癥［6－7］。2007年，美國卒中聯合會在急性卒中治療指南中對亞低溫治療的研究寄予了很大希望，認為亞低溫神經保護作用可能涉及的機制包括：亞低溫可能通過降低興奮性神經毒性、炎性反應、自由基產生、鈣離子超載以及細胞的壞死，使神經元存活時間延長，從而改善預后［8－9］。

本試驗結果顯示，溶栓組與低溫組的Fl＋2和D－D水平在應用尿激酶后顯著上升，而后隨著時間的推移逐漸回落。同時看到，低溫組的Fl＋2和D－D水平在同時間點均較溶栓組有明顯下降，說明溶栓聯合亞低溫治療可以顯著降低患者血栓再形成的風險，改善患者預后。

［1］Hacke W，Kaste M，Bluh mki E，et al.Thro mbolysis with alteplase 3 to 4.5 hours after acute lschemic stroke［J］.N Engl J，2008，359（13）：1 317－1 329.

［2］全國第四屆腦血管病學術會議 .各類腦血管疾病診斷要點［J］.中華神經科雜志，1996，29（6）：379.

［3］饒明俐 .中國腦血管病防治指南［M］.北京：人民衛生出版社，2007：51.

［4］Kapiotis S，Jil ma B，Szalay T，et al.Evidene against an effect of endothelin－1 on blood coagulation，fibrinolysis，and endothelial cell integrity in healthy men［J］.Arterioscler Thromb Vasc Biol，1997，17：2 861－2 867.

［5］Lowe GD.How to search for the role and prevalence of defective fibrinolytic states as triggers of myocardial infarction.The haemostasis epidemiologist’s view［J］.Ital Heart J，2001，9：656－657.

［6］Yanamoto H，Nagata I，Niitsu Y，et al.Prolonged mild hypothermia therapy protects the brain against permanent focal ischemia［J］.Stroke，2001，32（1）：232－239.

［7］Zhao H，Yenarima，Sapolsky RM，et al.Mild postischemic hypothermia prolongs the ti me window for gene therapy by inhibiting cytochrome C release［J］.Stroke，2004，35：572－577.

［8］Krieger DW，Yenarima.Therapeutic hypothermia for acute ischemic stroke：what do laboratory studies teach us？［J］.Stroke，2004，35：1 482－1 489.

［9］Lyden PD，Krieger D，Yenari M，et al.Therapeutic hypothermia for acute stroke［J］.Int J Stroke，2006，1：9－19.