NF－κB與重癥急性胰腺炎＊

劉 靜，彭 蘭綜述，王 東△審校

（1.瀘州醫學院，四川 瀘州 646000；2.四川省綿陽市中心醫院 621000）

重癥急性胰腺炎（severe acute pancreatitis，SAP）是指急性胰腺炎（AP）伴有臟器功能障礙或衰竭或出現胰性壞死、膿腫、假囊腫等局部并發癥，或兩者兼有。SAP是普外科的常見危急重癥，其病情兇險，發病急，并發癥多，病死率高。SAP的發病機制包括胰腺自身消化學說、炎性介質的作用、腸道細菌易位學說、細胞凋亡學說、胰腺腺泡內鈣超載學說、高脂血癥等。伴隨著醫學的發展進步，近年來對SAP發病機制認識的不斷深入，核因子－κB（nuclear factor－kappa B，NF－κB）也成為 SAP機制研究的焦點。

1 NF－κB轉錄因子家族

Sen和Baltimor［1］1986首先從B淋巴細胞核中檢出NF－κB，由于其能夠與免疫球蛋白κ輕鏈基因增強子的β位點結合，調控κ輕鏈轉錄，故命名為NF－κB。目前發現，在哺乳動物有5種能與DNA結合的不同的NF－κB亞單位，它們都有一個約300個氨基酸組成的氨基末端的共同序列——Rel同源區（rel homology domain，RHD）；它對于DNA結合、二聚體的形成、NF－κB核轉移以及與抑制蛋白（IκB）相互作用具有非常重要的作用。根據C末端序列的不同在脊椎動物又可分為兩大組:第1組家族成員包括P65（Re1A）、c－Rel和 Relb；具有C末端的轉錄活化區和直接激活目的基因轉錄的功能。另外一組家族成員包括P50和P52，它們是由大量的前體蛋白（分別是P105和P100）裂解而產生，也許和共翻譯或者翻譯后修飾相關。當P105降解合成P50時，P100起著調節的作用。整個過程導致C－末端的移動，錨蛋白重復序列的降解，最終產生P50和P52.P50和P52亞基缺乏轉錄活性，但能同P65、c－Rel和RelB形成具有轉錄活性的異二聚體。當復合物形成P50／P50或者P52／P52同二聚體時則可以抑制轉錄。另外一方面，復合物P52和協同激活蛋白Bcl－3可以激活轉錄。P65／P50異二聚體是含量最豐富、也是 NF－κB最經典的活化形式［2－4］。

2 NF－κB激活途徑

NF－κB的激活途徑包括經典途徑和非經典途徑，都參與調節細胞的生存與死亡［5］，而且現在發現與致癌有關［6－7］。兩條途徑的活化依賴于IκB激酶（IKK）復合物誘導的IκB抑制蛋白（IκBs和P100）的磷酸化。許多不同的刺激物都可以激活NF－κB通路［8］。IκB的磷酸化主要依賴于IKKs。IKK復合物包括激酶IKKα、IKKβ及調節蛋白IKKg／NEMO蛋白（NF－κB必要調節蛋白；NF－κB essential modifier，NEMO）3個部分。在NF－κB活化的途徑中IKKβ是關鍵性的激酶。所有IKK亞基其的功能各異，IKKg／NEMO其本身并不具有激酶活性，但在NF－κB的活化中也是關鍵的輔助蛋白，具有調節亞基的作用。

2.1 經典途徑 該途徑主要依賴于IKKg、IKKβ激活，IκBα磷酸化也有IκBβ和IκBe，IκBe主要存在于未刺激細胞的細胞質和參與刺激誘導的降解和再合成［9－10］。包括一定的 TNF－α家族成員、IL－1、TLR配體［11－14］等各種炎癥刺激物刺激后，IKK復合物磷酸化IκB分子導致了其被蛋白酶體的降解［15］。此途徑主要形成P50:RelA和P50:c－Rel二聚體，他們移位至細胞核并活化轉錄各種靶基因［16－17］。經典途徑的活化主要是在細胞生存方面的調控和在許多炎癥反應的條件下和促炎因子暴露時內在免疫調節和調控凋亡等［18－19］。

在靜止細胞，NF－κB二聚體與抑制蛋白IκB結合在一起覆蓋P50蛋白的核定位信號，NF－κB以無活性的形式存在于細胞質。因此，NF－κB要進入細胞核必須首先要與IκB蛋白解離。許多活化因素都可以導致IκB的降解和NF－κB的激活，包括 TNF－α、IL－1、T細胞協同刺激分子、脂多糖（LPS）、氧化劑、紫外線等。上述誘導劑通過激活一個或幾個信號轉導途徑，導致蛋白激酶的活化，而后在IκB激酶的作用下，IκB氨基末端絲氨酸殘基（Ser32和Ser36）磷酸化，賴氨酸殘基發生迅速泛素化（Lys21，Lys22），泛素化的IκBα為細胞質中26s蛋白酶體降解失活，并從NF－κB／IκB復合體中釋放出來暴露出核定位序列（NLS），NF－κB活化并核移位，與核內含有κB序列的靶基因的啟動子結合，介導這些靶基因的轉錄和表達。全過程中IκB的磷酸化是NF－κB途徑調節中的關鍵一步。研究表明已知哺乳動物中IκB的一大基因家族成員有7種，即IκBα、IκBβ、IκBe、IκBg、Bcl－3、p100和P105前體蛋白。然而最重要的是IκBα和IκBβ，所有的IκB亞基都有共有的錨蛋白重復序列結構，該結構對于其停留在細胞質具有十分重要的意義。

2.2 NF－κB激活的非經典途徑 除此經典途徑外，證實有一條獨立的IκB非經典途徑，這條途徑主要在控制發育和次級淋巴器官的功能和維持惡性腫瘤的表現型方面發揮作用［20］。該途徑由TNF受體的超家族成員包括BAFF、CD40配體或受體活化的NF－κB配體（RANKL）和通過其他蛋白酶體依賴機制的淋巴毒素B（LTB），依賴于IKKα和上游激酶（NIK），導致具有抑制作用的RelB、P100二聚體依賴于蛋白酶體的處理后，引起RelB、P52的核轉錄及DNA結合［11］。最終也是引起和P50／RelB二聚體一樣的P52／RelB的釋放。P52:RelB二聚體對不同的κB結合位點都有很高的親和力［19］。這條途徑誘導IKKα羧基末端的磷酸化－P100－RelB復合物活化、降解，導致P52／RelB的釋放而不依賴于IKKβ和IKKg。

2.3 NF－κB轉錄激活的調節 體內NF－κB的活化過程調控主要包括兩條途徑

2.3.1 經細胞外的正反饋途徑 NF－κB活化后，可使TNF－α和IL－1的基因轉錄增強，最終導致TNF－α和IL－1β表達和釋放增多，增多的 TNF－α和IL－1β再次反饋激活 NF－κB；導致炎癥介質的生成形成正反饋激活。

2.3.2 經細胞內、外的負反饋途徑 在細胞內，NF－κB活化后，在啟動炎癥介質基因轉錄的同時，由于抑制蛋白基因的啟動子也含有 NF－κB反應元件，故抑制蛋白如IκBα、IκBg和P105抑制其活化的基因轉錄亦被上調，使NF－κB停留在細胞質，降低了細胞核中NF－κB的活性，從而終止炎癥介質的生成；另外，NF－κB的活化同時也導致同源二聚體生成增多，與NF－κB競爭性地結合κB序列，從而間接抑制NF－κB的活性，可減少炎癥介質及黏附分子的表達；除此外，在多種類型的細胞中，NF－κB的活性也受到Rel家族成員P65磷酸化的調節。近年來發現P65亞基同樣被多種乙酰化所調節，表示NF－κB也接受更進一步水平的調節，即轉錄反應中的精細調節。NIK缺陷的細胞雖然對IL－1和TNF的反應是正常的，但是對LTB的反應卻難以活化NF－κB轉錄激活［21］。

3 NF－κB在SAP中作用的研究進展

3.1 1997年Dunn等［22］首次發現 NF－κB的活化是 AP發生中早期的重要事件，且NF－κB多種激活途徑可能參與了SAP重要的早期事件。后來有學者在雨蛙素誘導的AP模型中顯示，在30min內胰腺腺泡細胞即有NF－κB的強烈表達，3～6h為第二高峰。因此，NF－κB的活化具有時間依賴性并呈動態變化。有動物實驗研究表明NF－κB可促使水腫型胰腺炎向壞死型胰腺炎轉化［23］。

目前認為NF－κB的活化是SAP發生和發展的關鍵環節。大量研究證實，在AP的早期，胰腺內的NF－κB被激活，誘導各種細胞因子、炎癥介質如 TNF－α、IL－1、IL－6、IL－8、ICAM－1和PAF等的大量表達，引起“級聯瀑布反應”，而 TNF－α、IL－lβ的表達又通過正反饋調節進一步激活NF－κB，導致炎癥信號進一步擴大，病情加重，使SAP從胰腺的局部病變迅速發展為全身炎癥反應綜合征（systemic inflammatory response syndrome，SIRS），繼而引起多器官功能障礙綜合征（multiple organ dysfunction syndrome，MODS），以致成為死亡的主要原因［23］。

胰彈性蛋白酶、羧肽酶A、溶血磷脂酰膽堿等物質也可以直接活化單核／巨噬細胞內的 NF－κB，而 TNF－α、IL－1、IL－6、IL－12等的基因啟動子上都有NF－κB的結合位點，其表達在基因水平上受到NF－κB的調控；活化的NF－κB與DNA特定的κB位點結合，介導靶基因的轉錄與表達，從而調節細胞因子的釋放。釋放 TNF－α、IL－1等強 NF－κB激活物又激活 NF－κB上調TNF－α、IL－1等的生成，形成正反饋并與其呈正相關。然而NF－κB激活情況的變化趨勢與淀粉酶等細胞內容物釋放水平的變化趨勢是一致的［24］。TNF－α在SAP中最早升高且在整個病程中眾多細胞因子中起著主導作用。有報道證實，當TNF濃度大于或等于10～8μg／mL時，TNF的量超過其配體數量后，可作用于各種炎癥細胞，促進其他細胞因子的產生，引起和放大“級聯瀑布式效應”，進一步加重全身組織損傷［25］。

SAP時，局部微循環障礙、缺血再灌注、氧自由基積聚等亦可促使NF－κB活化從而導致大量的細胞因子表達。反之，NF－κB活化后又加重胰腺的微循環障礙。NF－κB活化后炎癥因子大量表達導致胰腺的血流量和流速銳減從而加重微循環的障礙，結果證實NF－κB參與了胰腺微循環紊亂的發展。其可能的機制為NF－κB過度表達不僅增加炎癥細胞過度分泌NO，還引起平滑肌細胞功能紊亂和毛細血管病理性損害，內皮細胞受損，毛細血管通透性增加，促進血漿的滲出，胰腺的血流量和灌注降低，引起胰腺微循環紊亂。細菌內毒素、脂多糖、病毒蛋白等也可通過蛋白激酶途徑活化NF－κB。NF－κB也可以調節促炎因子的基因啟動子區域，對DNA結合活性調控而操縱基因轉錄。

3.2 NF－κB與胰腺炎細胞凋亡 近年來發現，SAP與胰腺腺體細胞凋亡有關，生化和形態學檢測SAP腺泡細胞模型時發現SAP主要以壞死為主，輕微的細胞凋亡。而急性水腫型胰腺炎主要以凋亡為主輕微的細胞壞死。因此可推斷SAP時凋亡可能對腺泡細胞起著積極的作用，Baumgartner等［26］鑒定了胰腺腺體細胞兩種獨立的凋亡方式:（1）線粒體Ca2＋依賴的Caspase－9介導的經典途徑，該途徑作用迅速，在起初發揮作用；（2）溶酶體活化Caspase－8所介導的途徑，該途徑緩慢且為第一途徑阻遏時所發揮作用。上述信息提示在SAP時通過改變細胞的死亡方式將有助于病情的緩解。

腺泡細胞通過凋亡的方式死亡來防止壞死的發生有降低SAP的嚴重程度或病情的蔓延，因此NF－κB在一定程度上參與了抗凋亡的作用。NF－κB參與抗凋亡作用的機制有:（1）調控基因轉錄及蛋白表達，包括黏附因子、炎癥介質等，而細胞因子的激活與胰腺細胞的凋亡具備一定的聯系。Malleo等［27］發現，在TNF－α基因敲除或應用TNF－α抑制劑后，小鼠AP模型的促凋亡基因Bax和FasL的表達明顯減少，而抗凋亡基因Bcl－2仍然處于高水平，這表明了細胞因子的變化可以影響細胞凋亡。（2）通過誘導TNF－α抑制胰腺細胞的凋亡，TNF－α能抑制凋亡蛋白酶 Caspase－8的活化，NF－κB通過對 Caspase－8活化的操縱抑制胰腺細胞的凋亡［28］。（3）NF－κB可通過調節凋亡相關基因而抑制凋亡［29］。

3.3 NF－κB與胰外臟器損傷 SAP時常NF－κB活化大量炎癥介質產生并經循環入血引起遠離器官巨噬細胞和內皮細胞NF－κB的活化，加速或者發生全身 MODS的發展。其胰外臟器損傷的具體機制尚未完全闡明。

SAP時急性肝損傷是常見的并發癥［30－32］。SAP時腸道屏障功能的損壞、腸內菌群的失調遷移引起內毒素血癥。一旦脂多糖經血循環入肝或者大量聚集，會通過細胞表面TLR－4受體結合而活化NF－κB的轉錄表達，加重肝細胞的損傷。許多研究認為，肝細胞不僅是SAP損傷時的靶細胞，也是炎癥反應時分泌細胞因子的效應細胞［33］。血漿中高水平的TNF－α和IL－6導致肝臟Kuffer細胞 NF－κB的活化，結果導致TNF－α和IL－6的大量產生。

SAP時，NF－κB活化后大量炎癥介質的產生在SAP腎損傷中扮演了重要的角色。其主要的炎癥介質有細胞因子、PLA2、花生四烯酸代謝產物和PAF等。TNF－α可以直接損傷胰腺導管和腺體細胞也可以直接作用于腎小球和腎小管的毛細血管引起腎小管缺血壞死；當產生的一定量的TNF超過TNF受體時，過量的TNF將進入血循環，引起中性粒細胞聚集和激活，釋放細胞因子，引起級聯反應，促進SIRS和加速腎損傷。持續存在的TNF－α可以增強內皮黏附分子的表達，使炎細胞浸潤于胰腺和腎組織，產生氧自由基、溶酶體釋放等引起細胞代謝紊亂和腎損傷。細胞間黏附分子的啟動子上有NF－κB的結合位點。ICAM－1介導白細胞和內皮細胞的黏附，在白細胞浸潤中扮演了十分重要的作用。白細胞在組織中的浸潤可以引起組織細胞核的損傷。由于ICAM－1啟動子上NF－κB結合位點的存在，在SAP時腎臟NF－κB的激活可以促進ICAM－1的表達和使中性粒細胞和內皮細胞黏附，從而使中性粒細胞向炎癥部位聚集。腎小球聚集的炎癥細胞可以直接引起毒性效應和形態學的改變，細胞增殖，毛細血管的損傷和新月體形成。TNF－α也可以激活細胞因子的級聯反應，引起大量的炎癥介質的釋放進一步損傷腎小球［34］。

新近報道發現，在SAP模型的復制時，早期就存在相對腎上腺功能不全，TNF－α、IL－6、IL－1可作用于腎上腺的血管內皮細胞，使其血栓調節蛋白活性下降，加重腎臟缺血和形成血栓，還使炎性細胞激活和NO與氧自由基釋放，直接損傷腎、腎上腺組織，從而更易引起SAP以外臟器損傷導致更高的死亡率［35］。

4 以NF－κB為靶點的SAP相關治療

通過對NF－κB信號通路在SAP時機制的深入研究，為SAP的治療提供了清晰的思路。研究較為清晰的以NF－κB為靶點的治療有干擾素IFN、NBD多肽、大黃素等。IFN－γ可通過抑制NF－κB活性來降低各種炎癥因子的表達，從而減輕炎癥反應和胰腺損傷。大黃素是中藥大黃的主要有效成分，屬蒽醌類衍生物，具有明顯的抗炎、抗菌、抗腫瘤及免疫調節等作用。滿曉華等［36］的研究發現，大黃素能明顯抑制AP大鼠的NF－κB活性，并呈劑量依賴關系，且明顯減輕胰腺損傷。提示大黃素對胰腺的保護作用至少與阻斷NF－κB的過度活化有關。NF－κB信號傳導通路中，IκBα的磷酸化繼而被26s蛋白酶體的降解是該通路活化的重要環節，以此作為通路抑制的切入點的研究將對改善SAP的癥狀和預后有十分重要的意義。有報道證實，IκBα超級抑制劑IκB－SR的丙氨酸取代絲氨酸，引起Ser32和Ser36突變，抑制磷酸化和26S蛋白酶小體介導的IκBα降解，從而抑制了NF－κB的活性，但是同時也促進了細胞的凋亡，且與其濃度呈正相關［37］。

最近，隨著NF－κB信號通路研究的不斷深入，有關中藥姜黃素對NF－κB通路抑制的研究也取得了不少的進展。近年來有學者認為，姜黃有抑制NF－κB的作用，是天然的蛋白酶體抑制劑［38］。姜黃素是姜科植物姜黃的提取物，是一種多酚類物質，也是姜黃發揮藥理作用最重要的活性成分，可抗炎、抗氧化、抗腫瘤等。有學者在腫瘤、肝損傷、潰瘍性結腸炎等的研究中發現，姜黃素也有抑制 NF－κB 活化的作用［39－41］。姜黃素通過對 NF－κB／IκB復合物的修飾和抑制IκB的降解使 NF－κB以無活性的形式停留于細胞質，從而抑制NF－κB［42］。姜黃素也干擾其與DNA的結合。在兩種復制的大鼠SAP模型的實驗中，姜黃素具有明顯抑制NF－κB和AP－1的作用，可抑制胰腺TNF－α和iNOS mRNA的翻譯而減輕炎癥。在雨蛙素和酒乙醇誘導的胰腺炎，姜黃素都有明顯的抑制炎癥介質緩解病情的作用，并在一定程度上改善淀粉酶、胰蛋白酶和炎細胞浸潤的程度［43］。

5 問題與展望

伴隨著分子醫學的問世，對于SAP的發病機制和治療的研究取得了長足的進步。但是仍有不少難題擺在面前尚待深入研究。如NF－κB抑制劑能否特異性地阻斷信號通路，在SAP時NF－κB信號通路的抑制是否具有治療意義，是否NF－κB的激活是SAP獨立的機制之一等。因此，深入研究SAP時NF－κB信號通路及調節機制以及與其他信號通路之間的對話和調節將為SAP的治療提供新的方向。

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