CD4+CD25+調節性T細胞在嚴重燒傷等應激狀態下對免疫系統的影響

陳 鑫 綜述,張紅艷審校

(南昌大學第一附屬醫院燒傷科 330006)

CD4+CD25+調節性T細胞在嚴重燒傷等應激狀態下對免疫系統的影響

陳 鑫 綜述,張紅艷△審校

(南昌大學第一附屬醫院燒傷科 330006)

T淋巴細胞,調節;應激;燒傷;免疫系統

嚴重燒傷后可誘發膿毒癥及多器官功能障礙綜合征(multiple organ dysfunction syndrome,MODS),是目前大面積燒傷患者的主要死亡原因,而嚴重燒傷后免疫功能的紊亂則對膿毒癥和MODS的發生和發展具有重要作用[1]?CD4+CD25+調節性T(regulatory T,Treg)細胞,是免疫系統中具有抑制活性的T細胞亞群,它在腫瘤免疫?感染免疫及移植耐受等自身免疫性疾病中發揮著重要作用[2-4]?在感染免疫中,CD4+CD25+Treg細胞最主要的作用就是調節抗炎和致炎T細胞之間的平衡,它的免疫活性決定著炎癥的方向和轉歸[5]?有研究顯示嚴重燒傷可使CD4+CD25+調節性T細胞成熟及表達,而其表達的增加則導致了免疫抑制[6]?

1 CD4+CD25+Treg細胞的起源及產生機制

Treg細胞最初是由Sakaguchi等[7]發現的,他們研究發現新生小鼠在行胸腺切除術后全部發生自身免疫性疾病,而在回輸入CD4+CD25+Treg細胞10d后自身免疫性疾病可以得到控制?隨后許多研究發現CD4+CD25+Treg細胞也存在于人外周血及淋巴組織中[8]?CD4+CD25+Treg細胞是由胸腺T細胞發育而來的,它占人體CD4+T細胞的2%～3%,而在大鼠中占5%～10%?有學者認為天然Treg細胞可能通過T細胞抗原受體(T cell receptor,TCR)與皮質上皮細胞的主要組織相容性復合體(major histocompability complex,MHC)Ⅱ分子遞呈的自身抗原接觸?Treg細胞與自身抗原具有高親和力并獲得免疫無能性,同時產生具有抗凋亡活性的分子逃避陰性選擇,進入外周淋巴組織[8]?活化的巨噬細胞可通過分泌IL-10來影響Th0細胞向CD4+CD25+Treg細胞的極化,在高水平IL-10的作用下,抗原反復刺激下可誘導Th0細胞向Treg細胞分化,因此,巨噬細胞在促進Th0細胞向Treg細胞分化的過程中起著極其關鍵的作用[9]?

2 CD4+CD25+Treg細胞的主要標志

天然Treg細胞又通常被稱為CD4+CD25+FOXP3+T細胞?因為其既表達CD25(IL-2受體的α鏈),也在細胞內表達FOXP3,它們與Treg細胞的產生和功能密切相關?(1)CD25:作為IL-2受體的α鏈表達于大部分的Treg細胞,但一些活化T細胞也可少量表達,IL-2對于維持FOXP3的表達及保持CD4+CD25+Treg細胞的平衡起著一定作用[10]?(2)FOXP3:FOX是一個具有多種功能的轉錄因子大家族,其家族成員多數有一個叉頭樣結構域,可與DNA結合?FOXP3是叉頭樣轉錄因子家族中的成員?研究發現,它的表達及功能與Treg細胞密切相關,在FOXP3缺陷型小鼠,CD4+CD25+Treg細胞并不表現出免疫抑制性及無能性?FOXP3在CD4+T細胞中的表達明顯高于CD8+T細胞?FOXP3被認為是目前檢測調節性 T細胞的最敏感的標志[3,11]?(3)CD127:最近有研究顯示,CD127(IL-7受體)在外周血CD4+T的CD4+CD25+T細胞中會下調表達,即其一般表達于CD4+CD25-T細胞,而不表達于CD4+CD25+T細胞[12],因此,目前CD4+CD25+CD127-FOXP3+被認為是Treg細胞的特異性標志?

3 CD4+CD25+Treg細胞的功能特點

免疫無能性及免疫抑制性是CD4+CD25+Treg細胞的兩大主要功能特點?免疫無能性是指在高濃度IL-2?抗CD3單抗等刺激原的作用下CD4+CD25+Treg細胞表現無能狀態,但當經TCR介導信號刺激并有高濃度外源IL-2存在時,CD4+CD25+Treg細胞可活化增殖;免疫抑制性是指在經TCR介導信號活化后,CD4+CD25+Treg細胞可抑制CD4+及CD8+T細胞的活化和增殖,并且表現為非特異性[13]?

4 CD4+CD25+Treg細胞的作用機制

目前CD4+CD25+Treg細胞的免疫調節機制主要包括細胞接觸依賴性機制和細胞因子依賴性機制[11]?①細胞接觸依賴性機制是CD4+CD25+Treg細胞依靠穿孔素或是顆粒酶途徑直接殺死活化的T細胞,另外通過細胞溶解性T淋巴細胞相關抗原4(cytotoxicity T lymphocyte-related antigen 4,CTLA-4)與活化T細胞表面B7分子(CD80和CD86)之間的交聯作用轉導反向信號來產生抑制效應?②細胞因子依賴性機制是CD4+CD25+Treg細胞可產生轉化生長因子β(transforming growth factor beta,TGF-β)和IL-10等活化分子,TGF-β可抑制B細胞?細胞毒性T細胞和NK細胞的增殖和功能,抑制淋巴細胞合成細胞因子以及拮抗腫瘤壞死因子的生物學作用;IL-10作為免疫調節因子可抑制T細胞的復制?細胞因子的產生以及阻礙巨噬細胞表達MHC-Ⅱ類分子從而產生對巨噬細胞的抑制作用[14-15]?

5 CD4+CD25+Treg細胞在嚴重燒傷等應激狀態下對免疫系統的作用

嚴重燒傷等應激狀態下導致的免疫系統功能紊亂是感染并發癥及多器官功能衰竭的主要原因之一,尤其是當全身高代謝反應及皮膚覆蓋延遲等不利因素影響的情況下,對免疫系統更是沉重打擊[16]?嚴重燒傷后會觸發機體過度的炎癥反應及免疫系統抑制進而引起控制感染的能力下降,有研究顯示嚴重燒傷后免疫系統內Th1細胞和Th2細胞失衡,而免疫反應則在過度炎癥反應和免疫防御過于低下之間尋求平衡[17]?過度亢進的炎癥可造成組織損傷甚至全身炎癥反應綜合征,引起各種并發癥,而免疫防御力降低則會出現抗感染功能明顯下降,最終出現臟器功能障礙和感染等?近年,許多免疫細胞和免疫分子成為燒傷后免疫系統紊亂的研究熱點,CD4+CD25+Treg細胞作為免疫系統內的重要調節性細胞對燒傷免疫的影響更是不可忽視的?

在嚴重燒傷后CD4+CD25+Treg細胞對機體的影響首先表現在有效對抗病原體的細胞免疫和過度炎癥反應導致組織損害之間的平衡?CD4+CD25+Treg細胞抑制效應增強可使機體傾向于Th2型反應,而CD4+CD25+Treg細胞抑制能力減弱則會導致機體傾向于Th1型反應,因此,CD4+CD25+Treg細胞活性某種程度上講決定著炎癥反應的轉歸?有研究認為燒傷后免疫力低下是T細胞由Th1型轉向Th2型,以致產生大量抑制活性的細胞因子[17-19]?

Ni等[16]通過建立燒傷大鼠模型,觀察發現大鼠燙傷7d內淋巴結Treg細胞的活性明顯增加,而且Treg細胞活性的增強是通過TGF-β介導的細胞接觸機制來實現的,同時Th1型免疫反應受到明顯抑制,而下調CD4+CD25+Treg細胞的表達后Th1型反應則恢復正常?而Huang等[20]通過流式細胞儀檢測嚴重燒傷患者外周血發現Treg細胞表達增加,Treg細胞表達的CTLA-4?FOXP3也均明顯高于正常對照組?他們同時對Treg細胞分泌的兩種具有抑制效應的細胞因子TGF-β和IL-10進行分析時發現它們也明顯高于對照組,且這些標記與患者的燒傷面積呈正相關?Murphy等[21]的研究也發現嚴重燒傷患者Treg細胞的表面標識表達升高及其產生的細胞因子增多?而正是由于Treg細胞表達的增加,致使T細胞免疫受抑制,出現機體傾向于Th2型反應?

另外嚴重燒傷后引起的膿毒癥一個很重要的原因可能為免疫麻痹,它主要表現為淋巴細胞增殖能力下降?大量淋巴細胞凋亡,并且對病原體的刺激表現為無反應性或清除能力下降?而這種免疫麻痹很大程度是由Treg細胞引起的,這與創傷后導致免疫抑制的理論是一致的?Venet等[22]對嚴重創傷患者進行分析,患者傷后外周血CD4+T細胞持續降低,而CD4+CD25+Treg細胞的表達與健康組比較絕對值也是降低的,但CD4+CD25+Treg細胞所占百分比則明顯增高?事實上,這是緣于CD4+T細胞的下降幅度比Treg細胞更大?由此可見,嚴重燒傷患者外周血CD4+CD25+Treg細胞的表達可以抑制T淋巴細胞的增殖?

6 CD4+CD25+Treg細胞對嚴重燒傷治療的意義

許多資料已經證實,嚴重燒傷后可引起CD4+CD25+Treg細胞活性的明顯增強,導致機體免疫系統功能的抑制及清除病原體能力下降,進而出現膿毒癥及MODS?因此,利用CD4+CD25+Treg細胞凋亡,下調其活性,為嚴重燒傷后膿毒癥的防治提供新的靶點成為了關注的焦點,但目前,關于CD4+CD25+Treg細胞對嚴重燒傷后免疫系統的調節僅局限于動物模型[23],對嚴重燒傷后免疫功能的評價尚缺乏客觀準確的標準,因此,關于CD4+CD25+Treg細胞在嚴重燒傷后保持Th1細胞和Th2細胞平衡,以及燒傷后膿毒癥的防治等方面的研究還有待深入探討?

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10.3969/j.issn.1671-8348.2012.16.032

A

1671-8348(2012)16-1647-03

△通訊作者,E-mail:zhycn2008@163.com?

2011-10-21

2011-12-19)

?臨床研究?