肝門部膽管癌現代治療

林 銳，劉中硯，陳泉寧，施寶民

同濟大學附屬同濟醫院普外科肝膽外科組，上海 200065

肝門部膽管癌(Hilar cholangiocarcinoma，HC)是源于肝外左右肝管或者左右肝管匯合處的膽道腺癌;由于最先由Klastskin教授在1965年報道，故又被稱為Klatskin tumor。早期對這種疾病的外科治療的主要目的是獲得明確的病理診斷，并通過插管或膽腸內引流緩解梗阻癥狀。隨著內鏡技術以及介入技術的發展，內鏡下和經皮膽道引流技術被用來治療這些病人?？偟膩碚f，肝門膽管癌治療經歷了許多階段。這些治療改善了病人短期和長期的生率。但目前，其治療仍被認為存在困難。

1 手術前評估

一般而言，開始肝門膽管癌治療前，應對下列4種狀況進行手術前評估:

1.1 診斷

盡管在腫瘤標記物、醫學影像學等主要診斷技術上取得了較大進展，但對肝門膽管癌的診斷仍是一個難題。非手術方式的組織學診斷是困難的。經皮活檢和內鏡下細胞刷，其診斷敏感性較低，且需和其他良性疾病(如結石或者膽管炎)引起的膽道狹窄相鑒別。如果高度懷疑惡性腫瘤，特別是早期可以切除的病灶，術前組織學病理診斷并非必須，因為大多數肝門膽管狹窄是由惡性腫瘤造成的。

1.2 全身情況

外科手術作為唯一能治愈肝門膽管癌的方式，病人接受該治療方案的前提是身體一般情況可耐受手術，或經精心調理達到可耐受手術的條件。對于無法耐受手術的病人，非手術治療方案可作為改善生活質量的選擇。

1.3 肝功能評估

在梗阻性黃疸病人中，Child-Pugh評分并不能恰當地評估肝功能以及術后殘余肝臟的功能。因此，常需采用其他手段進行評估，特別是當病人肝功能處在臨界狀態時。最有用的評估措施是對殘余肝臟的CT容積評估。當評估顯示殘余肝臟功能不足以滿足生理需求而無法進行手術時，可嘗試使用治療性的門靜脈栓塞試驗。

1.4 分期

目前有4種肝門膽管癌的分期系統。比如，Bismuth-Corlett［2］就是一種解剖學分期，它提供直觀的膽管腫瘤累及范圍的信息，允許外科醫生對手術方案進行標準化。這個分期系統已被普遍接受使用。但缺乏門靜脈及其他重要血管累及的信息，也無法提供長期梗阻后導致的肝實質萎縮的信息，而這些對于潛在的手術可切除性很重要。AJCC則發展了一種病理分期系統即TNM分期系統，目前第七版TNM分期系統［3］希望能按腫瘤侵襲、腫瘤生物學特性評估病人預后后再進行分類。另外一個分期系統是2001年修訂的Blumgart分期［4］，它包括了膽管累及范圍、肝動脈侵犯程度和肝葉萎縮三個方面內容。最近，一個全新的包含腫瘤大小、膽道侵犯范圍、肝動脈及門靜脈累及情況、淋巴結、遠處轉移和術后推定殘余肝容積等內容的分期系統已被報道［5］，但這個新的分期系統仍需被證實并被廣泛接受。

2 治療

2.1 治愈性治療

由于肝門膽管癌放療、化療不敏感，其潛在的唯一的治愈方式是外科手術治療。這些術式包括:

2.1.1 局部切除

局部切除范圍:腫瘤累及的部分膽管以及一小塊臨近的肝臟，只適用于BismuthⅠ，Ⅱ型患者。這種方法目的是獲得足夠陰性切緣的R0切除，好處是手術范圍較小。切除后應進行膽管空腸Roux-en-Y吻合。

最近的研究顯示，局部切除對于肝門膽管癌而言并不是一種足夠的手術方式。雖R0切除可在部分局部切除肝臟的病人中得到實現，但隨著肝切除范圍的增大，R0切除率會隨之提高［6］。在肝門膽管癌中，尾狀葉累及率高達40% ～58%，因此尾狀葉應常規切除。一個經驗豐富的外科醫生可安全地完成膽管、局部肝臟和尾狀葉聯合切除［7］，而這術式已被廣泛接受。

Capussotti等［6］進行的一項系統性回顧分析得出一個結論，局部切除僅適用于局限于膽管壁的較小腫瘤(Tis或T1)以及Bismuth I型乳頭狀肝門膽管癌。名古屋的Ikeyama［8］在對54例 Bismuth I和II期膽管癌病人進行手術治療后證實，局部切除僅適用于非侵襲性乳頭型肝門膽管癌。但柏林的Neuhaus［9］則報道，局部切除肝門膽管癌預后極差。在一系列研究中，僅有2/6個Bismuth I期、1/4個Bismuth II期病人取得R0切除，盡管該10個病人R0切除率達到30%，且無1例病人存活期超過5年。鑒于早期乳頭型肝門膽管癌很少見，故局部切除很少被用于治療肝門膽管癌。

2.1.2 擴大切除(combined partial hepatectomy)

擴大切除即右肝三葉、左肝三葉或中肝切除聯合尾狀葉切除，適用于肝門膽管癌有肝臟侵犯和膽管內直接侵犯的病例，可有較高的概率獲更寬的陰性切緣。擴大切除作為治療肝門膽管癌的基本策略可增加R0切除率，改善無復發生存率和總生存率。

有2項研究支持肝門膽管癌擴大切除療效優于局部切除。在Tsao［7］比較了日本和美國的經驗后發現，日本接受擴大肝臟切除術的病人較在美國接受局部切除的病人有更好的長期生存率(5年和10年生存率分別為16%和12%對7%和2%)。荷蘭的Dinant［10］報道，擴大肝臟切除可取得更高的R0切除率，且可改善長期生存，而不會增加手術并發癥和死亡率。

有三種術前處理措施可幫助改進擴大切除治療肝門膽管癌的預后:(1)術前膽道引流:對總膽紅素＞300 μmol/l、梗阻時間 ＞8周、腫瘤偏向一側肝臟生長并侵犯對側二級膽管者，可于病變對側行經皮肝穿刺膽管引流(PTCD)，待膽紅素 ＜200 μmol/l，最好＜150 μmol/l時再行擴大切除。在特殊情況下，術前膽管引流有一定的治療價值，如嚴重營養不良、膽道膿毒癥、術前門靜脈栓塞或放化療導致的手術日期推遲等。選擇性膽道引流對于改善殘余肝臟功能以及未來殘余肝臟的增生有一定價值，特別是對于預期殘余肝臟體積小于肝臟總體積40%的患者和使用術前門靜脈栓塞的病人［11］。但1項Meta分析結果卻顯示［12］，術前膽道引流增加住院天數(因術后膿毒癥很常見);一個回顧研究亦表明［13］，術前膽管引流無任何益處，且增加術后并發癥及術后感染發生率。(2)門靜脈栓塞(PVE):其潛在價值是能在將來促進殘余肝增生，因而可減少術后肝衰竭的風險。但缺點是需為肝臟增生等待一段時間。目前沒有足夠的證據支持常規使用PVE治療肝門膽管癌，只有當術前肝功能正常的患者術后預期殘余肝臟體積＜20%，或術前肝功能損害患者術后殘余肝體積＜40%時［14］，可嘗試使用該法。(3)腹腔鏡分期和腹腔鏡超聲:腹腔鏡超聲在評估膽管癌的可切除性和精準度分別為25%～42%和42%～53%;腹腔鏡發現T2/T3期肝門膽管癌的隱形轉移灶的可能性高于T1期腫瘤(36%vs 9%)［15］;若兩者聯合，則可增加17%的腹腔鏡分期精準度［16］。

2.1.3 擴大切除術中使用的額外措施

局部淋巴結轉移很常見;若淋巴結轉移超過肝十二指腸韌帶范圍則是遠處轉移，其5年生存率極低。因此，常規切除門靜脈淋巴結是被推薦的，如Neuhaus［9］提出的常規切除門靜脈。但對肝門膽管癌聯合門靜脈切除以及重建，卻存在爭議。這需進行恰當的隨機臨床對照試驗以明確其作用。

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2.1.4 肝臟移植

有2種肝移植方法，即非原位體內肝臟切除及自體肝臟移植和原位肝臟移植。Pichlmayr［17］于1988年報道5例使用前種方法治療肝門膽管癌，Lau SHY［18］在2003年也報道應用同樣方法治療6例病人。但該技術只在很少的臨床中心開展，且例數太少。因此，只能在一定的臨床中心對經過篩選的病人進行該手術。原位肝臟移植(OLT)治療肝門膽管癌的早期經驗讓人失望，因有較高的早期復發率和較差的5年生存率。因此，肝門膽管癌被認為是OLT的相對禁忌癥。Mayo指南將該療法選擇性地用在部分無法手術切除或繼發于原發性硬化性膽管炎的肝門膽管癌患者。對這些病人，先接受新輔助放化療，然后進行腹腔鏡分期以排除轉移灶。無疾病進展病人才接受OLT［19］，結果較振奮。故目前認為，OLT僅適用于Mayo指南限定的病人范圍。

2.2 姑息性治療

2.2.1 姑息性手術［20］

切緣陰性的R0切除應是手術的目標，因R1切除對患者無益處。一旦術中確認腫瘤無法R0切除或存在轉移灶，應行姑息性手術，方式包括術中膽道支架(如T管、經肝支架或U型支架)和局部姑息性切除加膽腸吻合。在這些姑息性術式中，并無數據支持某種特定術式為最優選擇。在進行姑息性手術時，應考慮患者一般情況、年齡和預期壽命。

2.2.2 內鏡下或經皮膽道支架置入術［21］

內鏡下膽道支架置入膽道引流，可選擇的支架包括塑料支架或金屬支架。金屬支架費用高，但能引流膽道分支，可擴張更大尺寸。塑料支架需再次介入的概率比金屬支架高［22］。內鏡下支架置入成功率達41% ～91%。在內鏡治療失敗情況下，經皮膽道支架置入術［23，24］是一種替代方案。經皮膽道引流有外引流、內外引流、內引流三種方式。兩種方式并不互相排斥，而是互為補充，選擇取決于手術的技術和條件。對于左右側膽道被腫瘤完全梗阻分離的患者，引流一側膽道對于解除梗阻性黃疸而言已足夠［25］。

2.2.3 光動力療法［26］

原理是當組織局部受到相應波長的光線照射時，光敏劑會產生II型光化學反應，產生毒性氧自由基，導致細胞凋亡和死亡。據報道，應用光動力療法緩解膽管癌的預試驗已取得滿意的結果［27］。

2.2.4 腔內近距離照射治療［28］

有報道，將192銥鏈通過經皮膽道導管置入惡性腫瘤部位，可取得較為滿意的療效［29］。在近距離放療基礎上添加外照射，可改善治療結果。

2.2.5 外照射放療加系統性化療［30］

迄今為止，單獨外照射治療在延長肝門膽管癌患者生存率方面，結果令人失望。但外照射聯合吉西他濱、順鉑的化療方案卻展示了一些積極的結果。但仍需開展更多的研究，以明確系統性化療在肝門膽管癌緩解治療方案中的地位。

總之，盡管肝門膽管癌是一種很難治愈的疾病，但療效確有改善。對于可手術切除的腫瘤，切緣陰性的R0切除是主要目標;而對于無法切除病人，解除黃疸的治療可改善患者的生存期和質量。

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