川芎對ESWL時腎臟損害的防護作用

桂亞平，吳 強，李 濤，吳登龍上海市同濟醫(yī)院泌尿外科，上海 200065

體外震波碎石(ESWL)治療腎和輸尿管結石是一種普遍采用的泌尿系統(tǒng)結石的微創(chuàng)治療方法。但有報道顯示，體外震波碎石(ESWL)可以引起腎功能的損傷。其原理可能是，震波導致腎血流量的改變和缺血以及缺血后再灌注損傷。川芎嗪(Ligustrazine)作為植物川芎根莖中的主要成分之一，具有很強的抗氧化作用，其對腎臟的缺血再灌注損傷(IRI)的保護作用已被實驗證實。

本研究通過觀察家兔體外震波碎石(ESWL)前后血Cr、Bun、NO和腎組織形態(tài)和結構的改變，評價使用活血化瘀藥川芎嗪保護家兔ESWL后腎功能的效果。

1 材料與方法

健康成年家兔20只，體重(2 580±105.8 g)為研究對象，將實驗兔隨機分為用藥組10只(20%川芎嗪4 ml/kg，肌注)和非用藥組10各只。以硫噴妥鈉50 mg/kg麻醉，切除右腎，左腎門處放置一銀夾后制成結石動物模型，飼養(yǎng)二周后。用上海航星醫(yī)療儀器廠生產(chǎn)的HX902碎石機對左腎進行震波，沖擊能量為10～11 KV，2 500次。測定ESWL治療后第 1、3、5 天實驗兔血 Cr、Bun、NO;并在 3、7 天分別處死其中各3只，取腎組織使用光學顯微鏡及電子顯微鏡觀察形態(tài)學改變。

統(tǒng)計學處理:實驗數(shù)據(jù)以均數(shù)±標準差表示，應用SPSSl 3.0統(tǒng)計軟件進行統(tǒng)計分析，多組間比較采用完全隨機設計的單因素方差分析(ANOVA)，兩兩比較采用LSD-t檢驗，P＜0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結果

用藥組ESWL后血中Cr、Bun、NO升高不明顯而非用藥組血中 Cr、Bun、NO 明顯升高(P＜0.05)(表1);光鏡和電鏡的組織結構顯示，用藥組的組織損傷輕于未用藥組。

3 討論

ESWL的急性腎損傷的主要機制為腎血流量下降和自由基的損傷作用［1，2］。

腎血流量的下降與局部或全身的體液因素有關，ESWL時腎小球和腎小管損傷，腎臟產(chǎn)生的局部體液因素如腎素或內(nèi)皮素增加，收縮小動脈使腎血流量和GFR下降，收縮小靜脈及毛細血管時血液瘀滯和微循環(huán)障礙，加重腎損傷，影響腎功能。

ESWL的空化效應可以使局部產(chǎn)生高壓高溫，引起水分子的解離，產(chǎn)生自由基;另外如上述ESWL時血管阻力增加及GFR和RPF下降使腎臟呈缺血再灌注狀態(tài)，從而產(chǎn)生大量氧自由基，以共價鍵結合方式破壞腎臟組織細胞生物膜結構，造成腎臟損傷。

實驗證明，腎缺血再灌注后腎靜脈血和腎組織內(nèi)皮素-1(ET-1)明顯增高［3］。ET-1與ET-3一起影響腎小管水鈉排泄和重吸收，與其它腎臟調(diào)節(jié)因子共同維持腎血流量、腎小球濾過率和水鈉代謝平衡。這種調(diào)節(jié)機制一旦紊亂，如缺血缺氧導致腎內(nèi)ET-1大量分泌釋放，ET-1/ET-3便作為一種致病因子引發(fā)或參與腎臟的病理生理學改變。ET是目前已知作用最強縮血管物質(zhì)，它的合成與釋放受腎上腺素、血管緊張素、凝血酶、TNFα、血糖及細胞承受的切應力等多種因素的調(diào)節(jié)［4］。其縮血管作用是通過增加細胞內(nèi)游離Ca2+的含量實現(xiàn)的。資料表明，鈣離子阻滯劑可通過直接和間接機制對沖擊波所致腎損害起保護作用。直接作用為抑制鈣內(nèi)流，抑制自由基形成，間接作用為改善腎血流動力，防止腎小管缺血。

盡管ESWL導致腎臟損害大多為一過性，但腎臟病變、泌尿系感染、孤立腎和反復多次碎石的情況下，ESWL仍然可能會引起嚴重后果［5］。為此大量學者及臨床工作者深入研究并探討了ESWL引起腎臟損傷的機理和相應的保護措施。目前較為肯定的理論包括腎血流量下降機理和自由基損傷機理。相應與此，提出了應用鈣離子拮抗劑、別嘌呤醇、還原型維生素和氧自由基清除劑進行防護;大量研究及臨床觀察均對此給予了切實可靠的證明。

本研究結果提示，川芎嗪用藥組ESWL后血中Cr、Bun、NO 升高不明顯而非用藥組血中 Cr、Bun、NO明顯升高(P＜0.05);光鏡和電鏡的組織結構顯示，用藥組的組織損傷輕于未用藥組。提示川芎嗪對ESWL導致的急性腎功能損害有保護作用［6］。其原因可能是:鹽酸川芎嗪為鈣拮抗藥，是一類能選擇性地減少慢通道的Ca2+內(nèi)流的藥物，具有活血化瘀作用:擴張血管、降壓、調(diào)節(jié)TXA2/PGI2平衡，糾正血循環(huán)中TXB2及6-Keto-PGF1α平衡，保護血管內(nèi)皮細胞功能，還可抑制LPO生成，增強SOD及GSH-PX活力，促進纖維蛋白溶解具有直接清除氧自由基及促進內(nèi)皮細胞合成NO作用;能減少ET-1的合成與釋放;作為拮抗劑及氧自由基清除劑，它不僅作用于鈣通道而阻斷細胞外鈣的進入，而且在血管平滑肌內(nèi)可抑制儲備鈣的釋放。根據(jù)川芎嗪的藥理作用考慮其對ESWL導致的急性腎功能損害的保護作用機制為:(1)川芎嗪能保護毛細血管內(nèi)皮細胞的完整性，抑制缺血期的鈣離子通透性，減輕膜功能異常，減少血漿滲出和ET的過度釋放。(2)阻止Ca2+由細胞外進入細胞內(nèi)，拮抗ET的縮血管作用，緩解強烈持久的腎缺血。(3)對抗腎素、血管緊張素2等的縮血管作用，改善腎臟微循環(huán)。(4)抑制黃嘌呤脫氫酶向黃嘌呤氧化酶的轉變，減少氧自由基的產(chǎn)生。(5)減少腎素及醛固酮的分泌，產(chǎn)生利尿作用。

綜上所述，川芎嗪對ESWL導致的急性腎功能損害有保護作用，應用川芎嗪方便、廉價、無副作用，適合ESWL前用藥以預防腎臟損傷，特別對腎臟病變、泌尿系感染、孤立腎和復雜結石需要反復多次碎石的患者更為適用。

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