高糖影響組織炎癥的相關分子機制

尚婷婷 蔣少云 鄧嘉胤

高糖影響組織炎癥的相關分子機制

尚婷婷 蔣少云 鄧嘉胤△

血糖 高血糖癥 氧化性應激 炎癥 預后 綜述

炎癥是指機體對微生物感染、異體物質或其他體內產物如抗原抗體復合物所致損傷的一種反應。炎癥的病理生理作用是局限和消除損傷因子，進行組織修復，但長期反復的炎癥可導致一系列的疾病。血糖升高則是患者對于應激的正常生理反應，在機體受到嚴重創傷、出現腦血管意外、急性心肌梗死、感染性休克等強烈刺激時，它可滿足葡萄糖依賴器官的能量需要，但是長期的高糖狀態易使機體出現一系列神經內分泌功能紊亂，破壞原有生理狀態下的平衡。研究表明，高糖狀態對感染的機體有較強的促炎作用，可使機體炎性介質增加，影響炎癥的發生、發展過程及其預后[1]。筆者就高糖促進組織炎癥的分子機制，以及對炎癥預后的影響綜述如下。

1 高糖促進炎癥發生發展的相關分子機制

1.1 高糖狀態下葡萄糖毒性產物的產生 高糖狀態會促進機體通過多元醇途徑、己糖胺途徑等，產生相關的葡萄糖毒性產物,包括糖基化終末產物（advanced glycation end prod?ucts，AGEs）等。AGEs是由蛋白質、脂肪酸或核酸的氨基基團與還原糖的醛基之間發生非酶性糖基化反應（又稱Mail?lard反應）所形成的一系列具有高度活性終產物的總稱，其結構具有高度異質性，其與AGEs的受體（the AGE-specific receptor,RAGE）特異性結合。研究證實RAGE有多種配體，其不僅能與AGEs結合，還可與促炎因子、鈣結合蛋白S100、高遷移率組蛋白1（high mobility group protein box-1，HMGB1）結合，而且RAGE表達于T淋巴細胞、單核細胞及巨噬細胞，啟動免疫應答[2]。實驗表明高糖狀態下，RAGE伴隨其配體AGEs增多而表達上調[3]。AGEs與單核細胞、巨噬細胞上的RAGE相互作用可促進細胞因子的生成以及介導單核細胞的遷移，從而促進炎癥的發生[4]。

1.2 氧化應激機制 氧化應激是指機體在受到外界有害刺激時，體內產生過多的活性分子如活性氧自由基（reactive ox?ygen species，ROS）等，其濃度超出機體對氧化物的清除能力，體內的氧化系統和抗氧化系統失衡，從而導致組織損傷。Rains等[5]提出氧化應激途徑中，高糖狀態下會產生過多的超氧化物，即ROS增加，其中以線粒體產生為主要來源，ROS則激活蛋白激酶 C 和核因子-κB（nuclear factor κB，NF-κB），啟動炎癥過程。Esposito等[1]通過對葡萄糖耐量異常（impaired glucose tolerance，IGT）患者及葡萄糖耐量正常的對照組行間斷、持續靜脈內注射葡萄糖實驗觀察，糖耐量正常的對照組及IGT組在血糖升高后，均伴隨體內白細胞介素6（interleukin-6，IL-6）、腫瘤壞死因子-α（tumor necrosis fac?tor-α，TNF-α）、IL-18濃度增高，而抗氧化劑谷胱甘肽可抑制由血糖升高引起的細胞因子濃度的增高，由此證實了高血糖狀態下由于氧化應激促使炎癥發生的機制。在糖尿病患者中氧化應激機制能促進血糖的升高[5]，從而加劇炎癥反應。

1.3 Toll樣受體信號轉導機制 Toll樣受體（toll-like recep?tors，TLRs）是參與非特異性免疫的一類重要蛋白質分子，其表達于單核巨噬細胞、樹突狀細胞等免疫細胞和上皮細胞中，被微生物及其產物刺激激活后通過信號轉導途徑激活機體固有的或適應性免疫反應[6]。Lien等[7]通過1型糖尿病小鼠實驗發現,高糖狀態會促進 TLR1、TLR2、TLR3、TLR7、TLR9表達的上調。Meyers等[8]通過研究1型糖尿病TLRs信號通路的改變發現，TLR7/8的活化促使干擾素α（interfer?on-α，IFN-α）表達增高，TLR4的活化則會促使IL-1β表達增高。Devaraj等[9]證實，高糖狀態下TLR2及TLR4表達增高，促進轉錄因子NF-κB的活化，游離的NF-κB進入細胞核，發揮轉錄調控作用，從而增加了IL-1β、TNF-α的表達。這些細胞因子將引起巨噬細胞趨化聚集、毛細血管通透性增高、淋巴細胞浸潤等炎性反應，引起免疫應答[10]。

1.4 胰島素抵抗機制 胰島素具有抗炎作用，胰島素可抑制還原型輔酶氧化酶Ⅱ的亞基p47phox的表達，后者能將O2分子轉化成超氧自由基，從而抑制活性自由氧的產生。胰島素能抑制血漿細胞間黏附分子1，增加單核細胞趨化蛋白（MCP）-1和單核細胞抑制蛋白的表達等作用，抑制基質金屬蛋白酶9、組織因子和纖溶酶原激活物抑制物1等炎癥因子的產生[11-12]，抑制NF-κB和活化蛋白1等多種促炎轉錄因子及其調節的炎癥反應[12]。高血糖可引起胰島β細胞損傷，造成胰島素抵抗[13]。因此，由高糖引起胰島素抵抗可能導致上述促炎轉錄因子的激活和其下游相應基因表達的增加，加重炎癥反應。同時在糖尿病患者中胰島素抵抗能促進血糖的升高，從而進一步增強炎癥反應[1]。

1.5 高糖延長炎癥反應過程 高糖是炎癥發生發展過程中的一個重要影響因素，可延長炎癥反應時間。Naguib等[14]通過對糖尿病小鼠及對照小鼠予以牙齦卟啉菌注射后，觀察炎癥因子表達水平的變化情況，發現注射后第1天TNF-α、MCP-1及巨噬細胞炎癥蛋白2（macrophage inflammatory pro?tein-2,MIP-2）表達水平在2組間差異無統計學意義，第3天對照組小鼠炎癥部分消退，但糖尿病小鼠炎癥因子水平仍呈現高表達，與對照組小鼠中炎癥因子的表達水平差異有統計學意義，顯示高糖可延長炎癥反應時間。炎癥反應的延長與TNF-α長時間高水平表達有關，而TNF-α表達水平增高可能與細菌感染和AGEs相關，抑制AGEs可降低TNF-α表達水平[15]；也可能因為胰島敏感性降低，伴隨脂肪細胞產生TNF-α，導致更多細胞因子的表達[16]，從而延長炎癥反應。長期高糖也會因過度的蛋白質合成觸發β細胞的內質網應激，通過磷酸化細胞外信號調節激酶（PERK）、鐵反應元件（IRE-1a）和活化轉錄因子（ATF）等途徑引起β細胞損傷，從而導致胰島素分泌減少，血糖進一步升高，形成惡性循環，延長炎癥過程[17]。

2 調控高糖與炎癥的預后

炎癥是遺傳背景基礎上各種環境因素綜合作用的結果，可能的因素包括慢性感染、年齡、種族、吸煙、精神壓力等。近年來，越來越多的研究表明，高糖對機體有較強的促炎作用，使機體炎性介質分泌增加[18]。因此，高糖已成為炎癥發展過程中的重要影響因素之一?；诟咛怯绊懷装Y發生發展的機制，目前通過藥物等手段抑制炎性因子、阻斷其受體或傳導通路以及控制血糖成為有效控制炎癥的方法。近年來，胰島素降低血糖有效控制炎癥得到越來越多的研究。Ghanim等[19]通過對糖尿病患者注射胰島素和生理鹽水進行對照實驗，觀察TLR1、TLR2、TLR4、TLR7、TLR9表達變化情況，發現注射胰島素組TLRs表達受到不同程度的抑制，認為胰島素可降低TLRs表達水平，從而降低炎癥水平。Albacker等[20]證實用胰島素嚴格控制血糖，可以降低體內IL-6、IL-8、TNF-α炎性介質的釋放，具有較強的抗炎作用；同時，此法可增加單核細胞表面人類白細胞抗原DR的表達，減少細胞凋亡等，改善應激狀態下機體的免疫抑制。Horvath等[21]以脂多糖刺激高血糖實驗小鼠，結果顯示表達水平增高的TNF-α隨著胰島素注射而降低，證實了胰島素的抗炎活性。這些結果表明高糖影響著炎癥的發展過程，控制血糖能有利于阻斷炎癥的發展。

總之，越來越多的臨床和實驗證據顯示高糖可促進炎癥發生，加重炎癥程度、延長炎癥反應時間。高糖影響炎癥發生發展的分子機制可為炎癥性疾病的治療提供理想的靶點，為開發研制新藥和探索新的治療方法提供更加有力的理論根據?？刂蒲?、干預炎癥過程將成為治療炎癥性疾病的新趨向。

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10.3969/j.issn.0253-9896.2012.08.044

300070 天津醫科大學口腔醫院牙周科△審校者

（2011-08-16收稿 2012-02-02修回）

（本文編輯 魏杰）

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