簡述腎內(nèi)腺苷對腎臟功能的調(diào)節(jié)

黑龍江 隋洪玉 欒海艷 齊淑芳 王偉群 王毅

簡述腎內(nèi)腺苷對腎臟功能的調(diào)節(jié)

黑龍江 隋洪玉 欒海艷 齊淑芳 王偉群 王毅

腺苷是腺嘌呤核苷酸的代謝產(chǎn)物，生理條件下即存在于腎臟，其中95%-98%在細胞內(nèi)，只有2%-5%在細胞外，參與腎內(nèi)局部調(diào)節(jié)的是細胞外腺苷。腺苷通過腺苷受體發(fā)揮作用，對腎臟功能的調(diào)節(jié)具有重要意義。本文對腎內(nèi)腺苷的調(diào)節(jié)功能進行了簡要綜述。

腺苷；腎臟；調(diào)節(jié)

腺苷是體內(nèi)重要的局部活性物質(zhì)，已知在心肌和骨骼肌血流量的自身調(diào)節(jié)中具有重要作用。近年來研究發(fā)現(xiàn)，腺苷在腎功能調(diào)節(jié)方面也具有重要生理意義。

一、腺苷及其受體

1.腺苷

腺苷是一種內(nèi)源性嘌呤核苷酸，是體內(nèi)物質(zhì)代謝的中間產(chǎn)物，在正常情況下，體內(nèi)腺苷不停的產(chǎn)生，細胞內(nèi)腺苷既可以5'核苷酸酶對AMP去磷酸化產(chǎn)生；也可通過水解S-腺苷同型半胱氨酸產(chǎn)生；此外，環(huán)磷酸腺苷在磷酸二酯酶的作用下產(chǎn)生AMP，再去磷酸化可產(chǎn)生腺苷。

生理條件下，腎細胞外液中的腺苷濃度較低(50～200nM)，主要與親和力更高的A1受體結(jié)合發(fā)揮作用。但在某些病理生理條件下（如缺血），組織細胞釋放大量腺苷，細胞外液中的腺苷濃度可達1μM以上，這時腺苷可能與A2受體結(jié)合而發(fā)揮調(diào)節(jié)效應(yīng)。

2.腺苷受體

腺苷受體是G蛋白耦聯(lián)受體，包括四種類型：A1、A2a、A2b和A3，在心、腦、腎等組織中廣泛表達。在腎臟，腺苷受體包括A1、A2a和A2b三種，以髓袢升支粗段表達最多。A2a和A2b受體被激活后作用于Gs蛋白，而A1和A3受體被激活后作用于Gi蛋白。

二、腺苷對腎臟功能的調(diào)節(jié)

腎內(nèi)許多組織細胞均能合成并釋放腺苷，但腺苷在體內(nèi)的半衰期極短，約0.6～10秒，不能經(jīng)血液循環(huán)進行遠距分泌調(diào)節(jié)，只能在局部發(fā)揮自分泌和旁分泌調(diào)節(jié)作用。腎內(nèi)腺苷有許多重要的生理功能，主要體現(xiàn)在以下幾方面：

1.介導管——球反饋

管——球反饋是腎血流量和腎小球濾過率自身調(diào)節(jié)的重要機制之一。研究表明，腺苷很可能是介導管——球反饋的信號物質(zhì)。當髓袢升支粗段末端小管液流量增大或NaCl濃度升高時，該部位致密斑細胞對NaCl的重吸收增加，致使ATP消耗增加，腺苷合成和釋放亦增加，腺苷作用于致密斑附近的入球小動脈，使之收縮，導致GFR降低；相反，當小管液流量下降或NaCl的重吸收減少時，ATP消耗減少，腺苷生成亦減少，致使入球小動脈舒張，最終導致GFR增加。因此，腺苷在腎小管對腎小球的反饋調(diào)節(jié)中可能起著反饋信息的作用。通過管——球反饋可使GFR保持相對穩(wěn)定，維持了小管液流量的相對穩(wěn)定，進而保證了髓質(zhì)部腎小管（如：TAL）功能的正常進行[1]。

2.調(diào)節(jié)腎素釋放

腎素是機體內(nèi)重要的活性物質(zhì)，它參與組成的腎素——血管緊張素——醛固酮系統(tǒng)在水電解質(zhì)平衡和血壓調(diào)節(jié)中起重要作用。調(diào)節(jié)腎素的因素包括腎臟灌注壓、交感神經(jīng)興奮、流經(jīng)遠曲小管致密斑的NaCl流量。腺苷在由致密斑NaCl流量變化所引起的腎素釋放中發(fā)揮重要作用。作用過程為：當致密斑處NaCl流量增加時，致密斑細胞對NaCl的轉(zhuǎn)運作用增強，ATP消耗增加，致使腺苷釋放增加，腺苷作用于近球細胞，抑制腎素釋放[2]。

3.調(diào)節(jié)腎小管對NaCl的轉(zhuǎn)運

除了介導管——球反饋和調(diào)節(jié)腎素釋放以外，腺苷還可以直接影響腎小管和集合管對NaCl的重吸收，而且腺苷對各段小管所引起的效應(yīng)亦不相同。在近球小管，腺苷可通過與A1受體相互作用，促進對NaCl的重吸收；在髓袢升支粗段和內(nèi)髓集合管，腺苷則通過與A1受體的相互作用抑制了對NaCl的重吸收；在遠曲小管和皮質(zhì)集合管，腺苷對NaCl的轉(zhuǎn)運有何影響，目前尚不十分清楚。

4.維持球——管平衡

研究表明，腺苷可能參與了球——管平衡的調(diào)節(jié)。當GFR增加時，近球小管的小管液流量將隨之增加，進而近球小管的NaCl負荷增加，Na+泵活動增強，ATP消耗增加，導致腺苷生成增加，而腺苷又可促進近球小管對NaCl的重吸收。因此，在近球小管，腺苷可能作為一種正反饋信號參與了球——管平衡的調(diào)節(jié)。

5.調(diào)節(jié)腎臟離子通道

腺苷受體被激活后，G蛋白的α亞單位和βγ亞單位分離，G蛋白被激活，從而引發(fā)一系列反應(yīng)。利用膜片鉗技術(shù)研究發(fā)現(xiàn)，腺苷通過與A1受體結(jié)合，可抑制大鼠皮質(zhì)集合管上皮細胞鈉通道的活性，這種效應(yīng)是通過PLA2-AA-EET信號轉(zhuǎn)導途徑實現(xiàn)的[3]。腺苷與A1受體結(jié)合，可通過PLC-PKC途徑激活兔皮質(zhì)集合管管腔膜305pS氯通道的活性，調(diào)節(jié)細胞容積。此外，腺苷可通過cAMP-PKA信號轉(zhuǎn)導途徑增加大鼠腎髓袢升支粗段管腔膜70pS鉀通道的活性，而低鉀飲食可抑制此效應(yīng)，其機制可能是低鉀飲食增加了20-HETE的形成，而后者又抑制了cAMP-PKA信號轉(zhuǎn)導途徑所致。腺苷還可增加大鼠腎髓袢升支粗段管周膜50pS鉀通道的活性，此效應(yīng)是通過與A2a受體相結(jié)合實現(xiàn)的。

【1】Sun D,Samuelson LC,Yang T,etal.Mediation of tubuloglomerular feedback by adenosine:evidence from mice lacking adenosine.Proc Natl Acad Sci USA,2001;98:9983-9988.

【2】Harris RC,Zhang MZ,Cheng HF.Cyclooxygenase-2 and the renal renin-angiotensin system.Acta Physiol Scand,2004;181:543-547.

【3】Wei Y,Sun P,Wang Z,Yang B,Carroll MA,Wang WH.Adenosine inhibits ENaC via cytochrome P-450 epoxygenase-dependent metabolites of arachidonic acid.AmJ Physiol Renal Physiol,2006 May,290(5):F1163-8.

【注】國家自然科學基金（30570673）資助課題。

（作者單位：隋洪玉，欒海艷，齊淑芳，王偉群，佳木斯大學基礎(chǔ)醫(yī)學院；王毅，佳木斯大學第一附屬醫(yī)院；通訊作者：王毅）

（編輯 劉麗娜）