1IL-17對腫瘤的促進與抑制作用研究進展

內 蒙 古 農 業 大 學 張 寬 張崇志＊

包頭輕工職業技術學院 馮子琪

IL-17與皰疹病毒同源，主要由活化的CH4+T細胞分泌。由于IL-17可以促進巨噬細胞、成纖維細胞、角質形成細胞和滑膜細胞產生IL-16和IL-8，所以被認為是一類促炎癥細胞因子（Witowski等，2003）。隨著與之相關因子的不斷發現，IL-17已形成一個家族，稱為IL-17家族。將最初發現的一種稱作IL-17 A，隨之還有IL-17 B、IL-17 C、IL-17 D、IL-17 E、IL-17 F。 IL-17 A和 IL-17 F 可由 CH4+αβT 細胞、γδT 細胞、殺傷性T細胞和中性粒細胞產生，Th-17是新發現的一種可以產生IL-17的淋巴細胞，屬αβT細胞家族（Christina等，2008）。 IL-17 A 和 IL-17 F 主要由激活的T淋巴細胞分泌，其他可以由多種組織分泌。已經發現相應的受體有IL-17 R、IL-17 H1、IL-17 RL、IL-17 RD和IL-17 RE。IL-17 A的受體IL-17 R是一個約130 kDa長的單鏈跨膜蛋白。 IL-17 H1、IL-17 RL、IL-17 RD 和 IL-17 RE均與IL-17 R共有一段同源序列 （Moseley等，2003）。研究證明，體內高水平的IL-17是多種自身免疫疾病的致病因素之一。近年大量研究表明，在不同條件下IL-17對腫瘤生長與擴散起到正調控和負調控作用。癌癥發生位點多為外界不良刺激位點，如化學復合物、物理性刺激、感染、自身免疫等。腫瘤后期的擴散蔓延仍與炎癥分不開，腫瘤細胞不斷生長并侵入周圍正常組織中會引起炎癥反應，將淋巴細胞募集到腫瘤的局部微環境中。正常組織細胞就會釋放一些促癌或抑癌因子。這些促癌因子和抑癌因子之間平衡的協調還需要進一步研究，但總體看，機體的免疫系統在抑制腫瘤生長的過程中并不是獨立發揮著作用 （Pawel和Nicholas，等2009）。本文就關于IL-17參與癌癥發展過程的研究現狀作一綜述。

1 IL-17的促進腫瘤生長的作用機理

大量試驗證明，IL-17與癌癥存在著一定聯系。在一些患有腫瘤機體體內檢測到IL-17水平明顯高于正常機體。在移植了腫瘤細胞的裸鼠模型上，若抑制IL-17的表達，則腫瘤的生長明顯受到抑制，同時，局部的血管密度也明顯降低。轉入IL-17的腫瘤組織中血管密度明顯增加，說明，IL-17通過促進腫瘤組織中血管增生而促進腫瘤生長和擴散。血管增生是在生理或病理情況下，組織中已有的血管產生新的血管分支的過程，主要依賴于血管內皮細胞的激活、轉移和分裂增殖。這一過程受到局部微環境中促進和抑制血管再生物質的調節。腫瘤內血管的密度和新生速度關系到腫瘤生長速度的快慢。Madhur等（2011）研究表明，IL-17參與調節血管增生，作用于小鼠眼角膜可以促進血管新生，在小鼠關節內表達的IL-17可以促進局部的血管增生。腫瘤細胞內重組IL-17蛋白或逆轉錄IL-17基因均未能對腫瘤的體外增殖產生影響。為了深入研究IL-17調節血管新生的調控方式和信號傳導途徑，近年研究者做了大量相關研究。IL-17通過PI3K/AKT1信號途徑調節肺微血管內皮細胞（HMVEC）的遷移。IL-17主要通過IL-17受體C來介導HMVEC的趨化和血管形成 （Pickens等，2010）。也有研究報道，IL-17對血管內皮細胞無直接作用，其可能通過上調血管內皮生長因子 （VEGF）的表達來促進血管新生（Ryu等，2005）。通過檢測血清中的 IL-17水平、P53的表達、VEGF的含量，發現在結腸中IL-17與腫瘤的關系密切。在患有結腸癌機體的血清中P53的表達量與IL-17水平相關，不表達P53的結腸癌機體體內的IL-17水平顯著高于表達P53的機體。雖然P53和VEGF之間無明顯的相關性。但是二者共同表達可以引起腫瘤的組織學和核級的變化。IL-17可能是結腸癌的腫瘤發展的一個重要標志 （Radosavljevic等，2010）。

IL-17促腫瘤生長作用還與腫瘤細胞和腫瘤相關的基質細胞表面IL-17受體的分布有關。Wang等（2009）研究表明，在慢性淋巴細胞白血病（CLL）機體循環血液中，隨著IL-17水平升高，血液和淋巴組織中的Th-17細胞數也增多，同時單核細胞和部分B細胞表面的IL-17 RA和IL-17 RB表達量增多。這些條件可以共同作用，提高促存活因子、促生長因子和促血管新生因子的表達量，從而促進腫瘤的生長。IL-17可能與TNF-α共同作用而發揮促血管新生作用。再生障礙性貧血癥機體單核細胞中IL-17的表達量高于正常水平，IL-17可以促進TNF-α、IL-6和IL-8的表達量，這可能與再生障礙性貧血癥發病機理有關（Gu等，2008）。IL-17、TNF-α 和 IL-1β 可以增強VEGF的分泌，同時IL-17可以增強TNF-α刺激 VEGF表達的功能 （Honorati等，2006）。IL-17的促進腫瘤生長的作用可能是通過IL-6-Stat3信號途徑發揮作用的。González-Alvaro等（2009）認為，在IL-17陰性表達的小鼠模型上，黑色素瘤和膀胱瘤細胞生長受到明顯抑制，然而在IFN-γ陰性表達的小鼠模型上，上述兩種腫瘤細胞生長速度大大提高，部分原因在于瘤內的IL-17的表達量提升。IL-17可以誘導IL-6的表達提升，接著激活瘤源性的Stat-3，進而上調促血管生成和促存活基因的表達。如果抑制了JAK/STAT信號途徑的傳導，TNF和IL-17的表達也會相應消減。

在腫瘤微環境中，通過調節IL-17分泌細胞的活性和上游信號分子的活性來調節IL-17對腫瘤的作用。腫瘤組織的γδT細胞可以產生IL-17，促進血管新生，從而推進腫瘤發展（Bruno，2010）。Wakita等（2010）研究表明，抗 γδ-TCR 的中和抗體可以抑制腫瘤微環境中由γδT細胞的IL-17產生量。腫瘤細胞激活的單核細胞可以通過釋放一系列的細胞因子作用于可以分泌IL-17的CD8+T細胞 （Tc17）， 增加Tc17分泌IL-17的量（Kuang等，2010）。 轉化生長因子（TGF-β）是在 Th-17 發育過程中起重要作用的一種生長因子。TGF-β可通過上調IL-23 R的表達量從而調節IL-23的功能。IL-23對Th-17的分化成熟是非必需的，但在Th-17細胞發揮機體防御功能時是必需的。所以，IL-23可能參與Th-17分泌IL-17的調節。

2 IL-17的抗癌作用機理

在免疫缺陷的小鼠體內，IL-17可以通過促進腫瘤組織中血管新生而促進腫瘤的生長，然而IL-17在抑制腫瘤發生發展過程中，可通過加強機體腫瘤免疫發揮抗腫瘤作用。

敲除IL-17會降低機體免疫能力，尤其是減少腫瘤特異性的T細胞。用敲除IL-17基因的小鼠注入MC-38細胞系，建立腫瘤模型，腫瘤細胞的增殖和向肺部轉移能力明顯高于正常表達IL-17的小鼠，伴有腫瘤浸潤的淋巴結中γ干擾素NK細胞和腫瘤特異性γ干擾素陽性T細胞數量減少，而且NK細胞和T細胞的功能也減弱（Kruczed等，2009）。小鼠纖維肉瘤細胞中轉入IL-17基因，可以提高MHC I和MHC II分子的表達，從而增強抗腫瘤免疫（Hirahara等，2001）。IFN-γ在IL-17的抗腫瘤作用中起輔助作用。Hirahara等（2001）試驗證明，與對照組相比，IFN-γ-/-小鼠體內黑色素瘤細胞和膀胱癌細胞生長活性增強。同時敲除IL-17和IFN-γ基因的小鼠體內，兩種細胞生長情況類似于IL-17-/-小鼠體內生長情況。

在腫瘤患者和自身免疫性疾病的患者體內均有IFN-γ+IL-17+T細胞存在，腫瘤微環境中IFN-γ和IL-17可以結合到活化的T細胞表面，參與自身免疫反應。有研究者用帶有黑色素肉瘤表位的CD4+T細胞特異性受體的轉基因小鼠研究IL-17和Th-17與腫瘤的關系，將黑色素肉瘤移植到轉基因小鼠體內后，這些CD4+T細胞對黑色素肉瘤細胞有明顯的排斥作用。進一步說明，IL-17通過作用于免疫系統抑制腫瘤生長擴散 （Maniati等，2010）。

IL-17B可能通過抑制血管新生參與抑癌作用，在高劑量IL-17B的作用下，內皮細胞（HECV）的黏附和遷移作用受到了抑制，從而抑制了血管的新生（Sanders等，2010）。

3 結語

目前，IL-17與腫瘤生長之間的關系還不是很明晰，在促腫瘤生長和抑制腫瘤生長雙重作用之間的平衡或者轉化點的確定還有待研究。IL-17雖然可以促進血管增生，但是CD4+T細胞產生IL-17的量與腫瘤微環境中的血管密度成正相關。選擇合適的研究對象對IL-17功能的深入研究非常有意義。在探明調節表達IL-17的機制和IL-17調節腫瘤生長所經過的信號轉導途徑基礎上，IL-17很有可能服務于腫瘤疫苗的開發與研究。

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