左乙拉西坦治療Jeavons綜合征的臨床療效觀察及其對腦電圖的影響

楊春清，白利潔，李 哲，李 攀，崔雪花，李文玲

眼瞼肌陣攣 (eyelid myoclonia，EM)是國際抗癲癇聯盟 (ILAE)于2001年在癲癇發作分類建議中提出的新發作類型，分為伴或不伴有失神兩型。早在1977年由Jeavons對其進行首次報道，其突出癥狀為雙側眼瞼局部的節律性肌陣攣抽搐［1］。有學者將以EM為主要臨床表現的這種癲癇綜合征命名為“Jeavons綜合征”，屬于一種罕見的特發性全面性癲癇。Jeavons綜合征以EM發作為主要臨床表現，可伴有全身強直 -陣攣發作(generalized tonic-clonic seizure，GTCS)，腦電圖 (EEG)具有閉眼誘發癲癇樣放電 (IEA)、光敏感性特點［2］，少數同時有失對焦敏感。近年來，國外有學者報道左乙拉西坦 (levetiracetam，LEV)對Jeavons綜合征有較好的療效?，F將我癲癇中心收集的LEV治療7例Jeavons綜合征患者的臨床資料報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 收集2006年5月—2011年6月河北省人民醫院癲癇中心就診的未經過正規抗癲癇藥物 (AEP)治療的7例非血親關系的EM患者，其中2例伴有失神發作。7例EM患者中女6例，男1例;年齡5～20歲，平均 (10±5)歲。神經精神發育、影像學檢查均正常，且均無癲癇家族史。診斷均符合ILAE于2001年對EM發作類型的診斷標準。

1.2 方法 7例患者均于入院時行視頻腦電圖 (VEEG)監測，包括睜-閉眼試驗、過度換氣、間斷閃光刺激，至少包括一個完整的睡眠周期，記錄時間約為4 h。按國際10-20系統安放16～19導記錄電極，并加做眼動和眼肌肌電。經臨床資料和VEEG監測結果確診后給予LEV(比利時US公司生產)治療，LEV起始劑量為20 mg·kg-1·d-1，每 1～2周增加10 mg·kg-1·d-1， 直 至 目 標 劑 量40～60 mg·kg-1·d-1。開始治療后3個月復查VEEG，病情穩定后每6個月復查EEG，平均觀察時間為19.3個月。治療前后EEG比較采用人工計數法計算一個完整睡眠周期 (共60 min)內的IEA數目。

1.3 療效判斷 以治療前8周基線期平均每月癲癇發作頻率和第1次VEEG監測結果為標準，將給予LEV治療后每月癲癇發作頻率和VEEG監測結果與治療前比較。療效判斷:(1)無發作:完全控制、無癲癇發作; (2)顯效:癲癇發作頻率減少≥75%; (3)有效:癲癇發作頻率減少50%～74%;(4)無效:癲癇發作頻率減少≤49%; (5)加重:癲癇發作頻率增加。其中無發作、顯效和有效計總有效率。并隨訪觀察藥物不良反應。

2 結果

2.1 臨床特點 7例患者中男女比例為1∶6;起病年齡4歲～11歲2個月，平均8歲2個月。病程2個月～9年3個月，平均1年11個月。其中1例以發作性眨眼就診，外院誤診為抽動癥;2例以發作性眨眼伴意識喪失、四肢抽搐就診;4例以意識喪失、四肢抽搐就診，患者家屬未描述其他類型發作。1例患者曾就診于外院，給予卡馬西平口服后EM發作加重。7例患者行VEEG監測過程中，均在室內照明條件下閉目動作誘發出EM發作，表現為眼瞼和眼球3～6次/s的抽動，持續時間1～5 s;其中2例伴有眼球上翻，1例伴有雙手抖動。發現患者EM發作后10 s內趕到患者監測床前，呼喚患者姓名、觀察其意識狀態。發現3例患者在眨眼發作＞3 s后伴不同程度的意識障礙，考慮EM發作伴失神;4例患者意識完全清醒。發作期EEG為廣泛性3～6 Hz棘慢波節律，診斷為Jeavons綜合征。

2.2 EEG結果分析 7例患者就診后均進行VEEG監測，均記錄到臨床發作，EM發作的同時EEG顯示為廣泛性3～6 Hz棘慢波節律。EEG間歇期放電表現為廣泛性棘波節律或4～6 Hz棘慢波節律陣發，7例閉目時放電增多，5例對閃光刺激敏感，2例過度換氣時放電增多。

2.3 LEV臨床療效分析 7例患者中1例只有EM一種發作形式，6例具有GTCS和EM兩種發作形式。3例服用LEV之前未服用過任何AED，1例曾服用卡馬西平后加重EM發作，3例在正規服用其他AED基礎上添加LEV，平均觀察時間為19.7個月。LEV的臨床療效:3例無GTCS，2例有效，1例加重，總有效率為83.3%(5/6);1例無EM發作，4例有效，1例無效，1例加重，總有效率為71.4%(5/7)。7例患者經 LEV單藥或添加治療后，發作間期IEA≥50.0%3例，減少25.0% ～49.0%3例，1例放電增多。4例患者閉目放電增多現象消失，3例光敏感性下降。

3 討論

盡管EM發作早在1977年就已經被詳細描述，近年來也被國外多位作者報道，但至今也未被ILAE認定為一種獨立的綜合征。有學者認為EM應該屬于肌陣攣癲癇綜合征中肌陣攣部位僅限于眼瞼的一種，和具有光敏性的青少年肌陣攣癲癇有相似的預后。

對于本病的治療，可選用傳統AED中的丙戊酸及乙琥胺，苯巴比妥可用于控制GTCS發作，新型AED可選用LEV或托吡酯。有人認為卡馬西平、加巴賁丁、苯妥英可能加重臨床發作，到目前為止并沒有確切的臨床數據證實。LEV是一種新型AED，其結構與吡拉西坦相關的第二代乙酰膽堿激動劑相似，為毗咯烷酮衍生物，主要用于治療局限性及全面性癲癇。目前很多關于LEV治療特發性全面性癲癇療效的報道，其結果表明LEV對多種慢性肌陣攣發作有效。Specchio等［3］對38例青少年肌陣攣患者給予LEV進行平均19個月的臨床觀察，肌陣攣發作的控制率為 37.5%，GTCS的控制率為72.9%。Labate等［4］臨床試驗表明，LEV 2 000 ～3 000 mg·kg-1·d-1單藥或添加治療，能夠有效減少全面性癲癇患者的肌陣攣發作。還有關于LEV控制嬰兒嚴重肌陣攣癲癇 (Dravet綜合征)的報道［5］，基于此藥這種對抗肌陣攣的特性考慮，LEV很可能對EM發作有效。意大利學者Striano等［6］對來自6個不同癲癇中心的35例EM患者進行為期12個月的臨床觀察，6例患者EM發作得到完全控制，15例發作減少 ＞75%，7例發作減少 ＞50%，有效率為62.8%;21例伴有GTCS的患者中14例發作消失，占66.6%。本研究中，3例GTCS完全消失，2例有效，總有效率為83.3%(5/6);1例EM發作消失，4例有效，1例無效，總有效率為71.4%(5/7)，充分顯示LEV控制Jeavons綜合征患者臨床發作的有效性。

另外，本研究中有1例患者服用LEV后發作頻率明顯增加，無其他誘發因素，考慮藥物所致，停用LEV改服其他AED。LEV加重EM發作的機制尚不清楚，Auvin等［7］于2011年報道了 LEV加重6例兒童患者的失神發作頻率，其中有2例兒童失神癲癇，3例青少年失神癲癇，1例肌陣攣失神癲癇，發作的嚴重程度隨著LEV的劑量減小而降低，加重肌陣攣發作的報道罕見，僅見LEV誘導1例肌陣攣站立不能患兒至肌陣攣持續狀態的報道［8］。

LEV對某些特發性全面性癲癇及局灶性癲癇的發作間期放電有抑制作用［9-10］。Specchio 等［11］認為 LEV 能夠有效減少青少年肌陣攣癲癇的IEA，并能降低患者的光敏感性。本研究通過多次EEG檢查的結果分析顯示，LEV能有效減少EM患者的IEA，降低其光敏感性。

Jeavons綜合征是一種罕見的特發性全面性癲癇，其GTCS對藥物反應較好，但EM發作可長期存在［12］。LEV作為一種新型 AED，對 Jeavons綜合征患者的GTSC和EM發作均有明顯效果，并且能夠有效減少患者IEA，但也偶有加重癲癇發作頻率，增加IEA的可能，需密切觀察、定期隨訪。

1 Pérez-Errazquin F，Chamorro-Mu?oz MI，García-Martín G， et al.Does Jeavons syndrome exist?A report of a series of 10 cases［J］.Rev Neurol，2010，50(10):584-590.

2 Striano S，Capovilla G，Sofia V，et al.Eyelid myoclonia with absences(Jeavons syndrome):a well-defined idiopathic generalized epilepsy syndrome or a spectrum of photosensitive conditions? ［J］.Epilepsia，2009，50(Suppl 5):15-19.

3 Specchio LM，Gambardella A，Giallonardo AT，et al.Open label，long-term，pragmatic study on levetiracetam in the treatment of juvenile myoclonic epilepsy［J］.Epilepsy Res，2006，71(1):32-39.

4 Labate A，Colosimo E，Gambardella A，et al.Levetiracetam in patients with generalised epilepsy and myoclonic seizures:an open label study［J］.Seizure，2006，15(3):214-218.

5 Striano P，Coppola A，Pezzella M，et al.An open-label trial of levetiracetam in severe myoclonic epilepsy of infancy ［J］.Neurology，2007，69(3):250-254.

6 Striano P，Sofia V，Capovilla G，et al.A pilot trial of levetiracetam in eyelid myoclonia with absences(Jeavons syndrome) ［J］.Epilepsia，2008，49(3):425-430.

7 Auvin S，Chhun S，Berquin P，et al.Aggravation of absence seizure related to levetiracetam［J］.Eur J Paediatr Neurol，2011，5(6):508-511.

8 Kr?ll-Seger J，Mothersill IW，Novak S，et al.Levetiracetam-induced myoclonic status epilepticus in myoclonic-astatic epilepsy:a case report ［J］. Epileptic Disord， 2006， 8(3):213-218.

9 Inutsuka M，Kobayashi K，Oka M，et al.Treatmentof epilepsy with electrical status epilepticus during slow sleep and its related disorders［J］.Brain Dev，2006，28(5):281-286.

10 Glauser TA.Topiramate in the catastrophic epilepsies of childhood ［J］.J Child Neurol，2000，15(Suppl 1):S14-S21.

11 Specchio N，Boero G，Michelucci R，et al.Effects of levetiracetam on EEG abnormalities in juvenile myoclonic epilepsy［J］.Epilepsia，2008，49(4):663-669.

12 劉曉燕.臨床腦電圖學 ［M］.北京:人民衛生出版社，2006:269.