疫苗安全性述評

黃仕和綜述 封多佳審校

（1中國生物技術股份有限公司武漢分公司，湖北 武漢430207；2中國醫藥集團總公司，北京100088）

疫苗安全性述評

黃仕和1綜述 封多佳2審校

（1中國生物技術股份有限公司武漢分公司，湖北 武漢430207；2中國醫藥集團總公司，北京100088）

疫苗接種是預防傳染病最經濟有效的措施之一，由于疫苗主要用于健康人群，因此要求有更高的安全標準。本文就疫苗引起不良反應的原因、重要的歷史事件以及疫苗安全性評價的科學方法進行了綜述。

疫苗；安全性；免疫接種

1796年英國人Jenner E發明了第一種安全有效的疫苗——牛痘疫苗預防天花。發展至今，疫苗可預防多種疾病，疫苗接種能減少傳染性疾病的發病率和死亡率，對公共衛生和不同人群健康起著重要的作用，上世紀疫苗的廣泛使用能根除天花并能控制包括白喉、百日咳、麻疹和脊髓灰質炎（以下簡稱脊灰）等傳染性疾病的流行。但是，疫苗同所有其他藥品一樣會出現不良反應，從常見的局部反應到罕見的甚至嚴重的和不可逆的異常反應均可出現。預防接種異常反應，是指合格的疫苗在實施規范接種過程中或者實施規范接種后造成受種者機體組織器官、功能損害，相關各方均無過錯的藥品不良反應。預防接種不良事件（Adverse Events Follow ing Immunization，AEFI）是指預防接種后發生的可能與預防接種有關的健康損害，包含疫苗反應（因疫苗固有性質引起，在正確接種時誘發）、接種程序錯誤（由疫苗儲運、準備或接種實施過程中失誤導致）、偶合癥（因受種者在接種時正處于某種疾病的潛伏期或前驅期，接種后偶合發病）、注射反應（可因受種者對注射的恐懼和疼痛而非疫苗引起的生理或心理反應）和不明原因（有些事件的發生原因可能難以確定）。由于疫苗主要針對健康人群（尤其是兒童）接種，因此疫苗接種通常要求有更高的安全標準。本文就疫苗安全性進行簡述。

1 疫苗引起不良反應的原因有多種[1-3]

疫苗從研發、生產到儲運和接種使用，均存在引起不良反應的因素，引起疫苗接種的不良反應原因主要有：

1.1 與注射有關的不良事件

心因性反應，由于注射或害怕注射引起昏厥，從而導致人體損害，特別是群體接種時所引起的社會問題不容忽視；注射位置選擇不當，這是由于直接外傷或鄰近炎癥應答所引起的外周神經損害；注射深淺掌握不當，例如卡介苗注射太深發生淋巴結炎等。

1.2 污染

細菌性污染通常發生在疫苗分發后的操作期間。多劑量白喉、破傷風和百日咳疫苗（DTP）安瓿的細菌性污染可引起成群兒童患蜂窩織炎、敗血癥和死亡。1942年在黃熱病疫苗生產期間發生病毒污染，引起了超過50 000名美國士兵患臨床性肝炎，致死率為2/1 000～3/1 000。究其原因，是作為穩定劑的人類血清污染了乙型肝炎病毒（HBV）。1963年之前有些脊灰疫苗的生產污染了猴空泡病毒40（SV40），但在早期階段無法檢測到該病毒，因為該病毒在疫苗生產的組織里不能引起病變效應（CPE），不能證明該病毒的存在與任何人類腫瘤有關。這些例子說明傳染源通過現代技術無法檢測，需要注意在疫苗生產中使用的所有生物原料，通常出現的問題包括潛在的細菌或真菌污染。例如，2006年，流感疫苗污染了黏質沙雷氏菌的安瓿引起了生產過程暫時停止，直到新的生產方法確保無菌才開始恢復生產，由此引起美國和其他國家流感疫苗供應不足。因此在生產過程中需要定期評估，進行穩定的質量控制，以避免這些問題的出現。

1.3 炎癥反應

如氫氧化鋁佐劑和其他成分能刺激炎癥反應，產生局部腫脹、疼痛和壓痛，全細胞百日咳疫苗里脂多糖（LPS）和其他成分能引起發熱，這也許是由巨噬細胞消化抗原后刺激釋放炎癥細胞因子所致。

1.4 活菌（毒）復制

麻疹減毒活疫苗在接種6～12天內發熱，這是由于該病毒復制引起的。風疹疫苗能引起關節痛和關節炎，關節炎可能是由于疫苗病毒直接感染關節引起。口服脊灰病毒疫苗（OPV）引起麻痹型脊灰，約每百萬免疫的嬰兒發生1例，其機制是感染了脊索的前角細胞（anterior horn cells），與野生型病毒感染機制相似，約1/4受影響個體發展成B細胞免疫缺陷疾病，但是絕大多數是正常的，研究者推斷這些個體對該病毒特別敏感，偶爾可發現選擇神經毒力更強的病毒以低濃度存在于疫苗制品里。天花疫苗和卡介苗也可引起局部感染，尤其是免疫缺陷疾病病人偶爾可發生更嚴重的并發癥。

1.5 超敏反應

有些疫苗含有過敏原，包括殘留介質（如流感疫苗和黃熱病疫苗里的雞蛋蛋白）和作為部分疫苗穩定劑的明膠，這些過敏原能誘導IgE抗體介導的速發型超敏反應，包括蕁麻疹、血管水腫或過敏反應。

1.6 免疫介導的其他反應

1976年生產的流感疫苗對預料的H1N1流感大流行產生的應答與自身免疫性疾病格林-巴利綜合征（GBS）風險增加相關，大約每110 000疫苗受種者發生1例，隨后多年流感疫苗接種后GBS風險并未增加。但1993年檢測到GBS風險可能有所增加，其發生率約每百萬名免疫的青少年發生1例，并證明GBS的風險增加與其他疫苗無關聯。資料表明，4價流腦結合疫苗與GBS風險增加可能存在相關性，其發生率每百萬名免疫的青少年發生1例。接種流腦結合疫苗后發生GBS的1人以前在DTP和破傷風-減量白喉混合疫苗（Td）接種后有發生GBS事件經歷。天花疫苗引起心肌心包炎罕見，或許是由于自身免疫性過程引起的。免疫介導的其他疾病，包括含麻疹疫苗接種后出現血小板減少癥，但罕見發生。

1.7 其他的和未知機制

有些不良事件的機制仍未鑒定。恒河猴輪狀病毒疫苗（RRV）在接種后3～8天與腸套疊風險增加有關。而且，無細胞百日咳疫苗和其他疫苗接種后發生肢體腫脹的機制不清楚，全細胞百日咳疫苗與低血壓-低應答性事件風險增加有關，腦病罕見發生。涉及到這些不良反應的機制仍不明確，推測可能是由LPS、毒素和百日咳桿菌里其他成分刺激受影響器官釋放宿主因子直接作用而引起。線粒體功能異常性疾病易發生與感染和其他氧化應急相關聯的神經性并發癥。已知對病毒感染應答產生的干擾素能損傷一些線粒體氧化活性，其他研究需要確定在疫苗接種后致某些不良反應的線粒體功能異常的潛在作用，包括其他原因不能解釋的疫苗接種后致腦病或腦炎的罕見例子。

2 疫苗發展中重要的不良事件[1]

2.1 種子批次和生產標準

1947年前，巴西黃熱病疫苗一直保存在實驗室里，生產時要求使用的不同細胞系，就證明了腦炎風險標記的可變性與巴西不同批次疫苗有關，從而證明需要制定標準的生產方法，確保所有批號的減毒活疫苗具有相同的特征。

2.2 Cutter事件

1955年，要求迅速大規模生產滿足計劃要求的注射用脊灰病毒疫苗（IPV），有一個生產廠家的批號疫苗沒有完全滅活病毒，從而引起脊灰病毒的聚集，疫苗接種者發生了60例麻痹型脊灰，家庭接觸者發生了89例，這稱為“Cutter事件”。此事件的發生說明了生產過程中對每一步驟的改變進行質量控制以及嚴密監測疫苗上市后的安全性的重要性。

2.3 與疫苗有關的麻痹型脊灰和疫苗衍生的脊灰病例

1964年，美國公共衛生服務部（Public Health Service）委托一個特別咨詢委員會評價了少量的麻痹型脊灰病例，這些病例都發生于生活在非流行區域接種OPV后，因為當時的實驗室技術不能區分野生型脊灰毒株與疫苗株，委員會主要根據1962～1964年流行病學的監測資料，發現這些病例與OPV存在因果聯系，隨著實驗室方法（包括基因測序）的發展，目前能清楚地區分疫苗衍生的脊灰病毒和野生型毒株。OPV能引起接種者或密切接觸者疫苗相關的麻痹型脊灰，也能逆轉成野生型表現型且引起循環疫苗衍生脊灰病毒的發生，脊灰疫苗病毒能在免疫缺陷人群里持續排泄多年，繼而傳播給易感染人群。

2.4 接種甲醛滅活后疫苗能加重麻疹和呼吸道合胞病毒疾病

用試驗性甲醛滅活的呼吸道合胞病毒（RSV）接種嬰兒與暴露RSV的未接種嬰兒比較，能產生更嚴重的下呼吸道疾病并極可能要住院治療，而且，接受已批準的甲醛滅活的麻疹疫苗的某些兒童會比暴露野生型麻疹病毒后2年以上的未接種者產生“非典型”的和更嚴重的呼吸道疾病。麻疹疫苗由于其安全性和免疫原性確切，并在接種1年后暴露麻疹病毒顯示其具有保護性效力，于1963年被批準生產。這些潛在的嚴重不良事件是在接種這些滅活疫苗后數年發生，說明甲醛不能作為麻疹病毒和呼吸道合胞病毒的滅活劑來生產這兩種疫苗，盡管甲醛能成功地作為其他疫苗（如IPV和狂犬病疫苗）的滅活劑生產疫苗且未發生這些不良事件。這些疫苗能誘導親和力極低的抗體，其保護作用在數年后逐漸消失。抗原-抗體復合物能引起肺疾病加重。對不良事件的致病機理的理解和動物模型的發展將為新型的候選疫苗的評價提供新的途徑。

2.5 全細胞百日咳疫苗

在20世紀70年代和80年代期間，人們擔憂的問題首先出現在日本和歐洲，后來出現在美國，即腦病與DTP疫苗之間存在可能性關聯。在日本，全細胞百日咳疫苗已停止使用，在瑞典也不推薦使用，美國有些疫苗生產廠家停止生產，使疫苗供應短缺。因而，無細胞百日咳疫苗首先在日本研制成功并投放市場，比較研究證明了幾種無細胞百日咳疫苗效力至少與全細胞百日咳疫苗效力一樣或更高。無細胞百日咳疫苗能降低發熱、熱性癲癇發作、局部腫脹、壓痛和疼痛的比例。在絕大多數發達國家，無細胞百日咳疫苗已取代了全細胞百日咳疫苗。但因全細胞百日咳疫苗成本低，很多發展中國家仍在使用，全細胞百日咳疫苗在發達國家使用的經驗強調了大眾接受疫苗的重要性，并且需要使疫苗盡可能安全以維護公共信任感。

2.6 RRV

RRV（Rotashield○R）已經通過幾個臨床研究證明其安全有效并于1998年獲準生產。在獲準生產前的臨床研究里觀察到在10 054名免疫嬰兒里有5名發生腸套疊（0.05%），而在安慰劑對照組的4 633名嬰兒中有1名發生（0.02%）。在疫苗批準生產后，疫苗不良事件報告系統（Vaccine Adverse Event Reporting System，VAERS）報告了 9名兒童發生腸套疊，因此暫時停止使用RRV。病例對照和前瞻性定群研究表明RRV與腸套疊之間存在關聯并且是特異性的，疫苗接種者歸因危險度約為1/5 000～ 1/11 000，美國免疫實施咨詢委員會（Advisory Comm ittee on Immunization Practices，ACIP）與美國兒科學會于1999年10月取消了使用RRV的建議，因而生產廠家從市場上撤回疫苗并停止生產。在獲得生產許可證前的臨床研究里未檢測到與疫苗相關的腸套疊，是因為研究的樣本量不充足，不能檢測到這種罕見的不良事件，而另兩個生產廠家繼續堅持研制其他的候選疫苗并進行多中心Ⅲ期臨床研究，疫苗接種人數為 30 000～50 000，安慰劑對照組也有相同的人數，發現疫苗與腸套疊發生增加無相關性，從而批準這兩種RRV的使用。此經驗強調了臨床研究對于某些疫苗提出安全性問題的樣本量要比評價其效力大。而且，對于同種類型的所有疫苗沒有完全相同的安全性資料，在上市后的研究需要去鑒別在獲得生產許可證前的臨床研究里檢測到的罕見不良事件。

2.7 OspA萊姆病疫苗

1998年，含有萎氏包柔螺旋體的OspA蛋白疫苗已獲準生產，但在獲得生產許可證前不久，治療萊姆性關節炎病人的研究結果表明，OspA蛋白與人白細胞功能性抗原可能存在交叉反應性氨基酸序列，盡管在獲得生產許可證前后的安全性資料沒有證據表明在接種后關節炎風險性增加，但是沒有絕對否認使用此疫苗存在可能的相關聯問題，因而導致銷售下降，生產廠家于2002年撤回疫苗生產許可證。由于理論上能啟動包括A群鏈球菌和B群腦膜炎球菌在內的自身免疫性疾病，對于與疫苗成分存在可能的交叉反應的擔憂，也阻止了以此細菌為基礎的其他疫苗的研制。

3 安全性評價方法[1，4-5]

疫苗研制者需要評價潛在的引起未預料的不良反應侯選疫苗的每種成分，理解疫苗如何引起不良事件有助于選擇疫苗成分，并且制定疫苗是如何貯藏和使用的指導原則。

在疫苗研制的最早期階段，疫苗研究者應制定一個比較性計劃，獲得疫苗研制所有階段必需的安全性和有效性資料，包括臨床前毒性試驗和臨床試驗的樣本大小，可能還要獲得作為兒童常規使用和小部分人如成人旅行者的疫苗安全性資料。疫苗安全性評價應該貫穿非臨床試驗（臨床前試驗）、上市前臨床試驗和上市后評價等各個環節。

關于疫苗臨床前安全性評價，國內外先后提出了一些指導原則：國家食品藥品監督管理局（SFDA）于2005年首次公布了《預防用生物制品臨床前安全性評價技術審評一般原則》；世界衛生組織（WHO）公布了《WHO疫苗臨床前評價指導原則》；國際人用藥物注冊協調會（ICH）公布了《ICH S6生物技術藥物臨床前安全性評價指導原則》，其目的在于通過這些臨床前研究結果，證實試驗疫苗適合于人體試驗，包括疫苗免疫原性、質量（如純度）。關于臨床試驗，SFDA也公布了《疫苗臨床試驗技術指導原則》，闡明了疫苗臨床試驗的全過程應嚴格按照《藥品臨床試驗管理規范》（GCP）進行。人體臨床試驗分為四期，Ⅰ期、Ⅱ期、Ⅲ期屬于疫苗注冊上市前的臨床試驗，這些分期試驗對受試人數和試驗目的都有明確的規定。由于罕見的不良反應、發病延遲或在人群中的不良反應在疫苗上市前未被發現，因此，Ⅳ期臨床試驗是至關重要的，包括主動監測和被動監測系統。

只有在提供充足的疫苗臨床研究資料，并推薦使用合適的人群以及疫苗的益處和風險的溝通等安全性評價基礎上疫苗才能注冊上市。

4 前景

疫苗安全性問題是疫苗研究者、生產廠家、各級政府、國際機構、免疫咨詢機構和衛生保健人員最為關心的問題之一。只有加強疫苗臨床前安全性評價，對不同人群（如孕婦和老年人）進行疫苗的臨床研究，加強疫苗上市后監測、對疫苗風險進行交流及重視媒體的宣傳和導向作用，才能使我國疫苗接種的覆蓋率和對傳染病的預防控制邁向新的臺階。

[1]LevineMM.New Generation Vaceine[M].4thed.New York:In forma Heal thcare USA，Inc.，2010.

[2]Barrett AD，Stanberry LR.Vaccines for neglected diseases[M].London:Academ ic Press，2009.

[3]Plokin SA，Orenstein WA，OffitPA.Vaccines[M].5thed.Amsterdam：Elsevier，2008.

[4]張若明.疫苗的臨床前安全性評價[J].中國新藥雜志，2008，17（13）：1176-1179.

[5]邵蓉.藥品注冊指導原則[M].北京：中國醫藥科技出版社，2011：420-431.

The Review of Vaccine Safety

Huang Shihe1，Feng Duojia2(1 Wuhan Institute of Biological Products Co.，Ltd.，China National Biotech Group，Hubei Wuhan 430207，China；2China National Biotech Group， Beijing 100088)

Vaccination is one of the most economic and effective means to prevent infectious diseases.Vaccine is usually given to healthy people， therefore， it requires higher safety standards.This article reviewed the influencing factors and reasons causing the adverse events after vaccination and the lessons we should learn from history events.Scientific methods for evaluating the safety of vaccines across the life cycle of vaccine development were also introduced in this article.

Vaccine；Safety；Vaccination

10.3969/j.issn.1672-5433.2012.09.005

黃仕和，男，博士，研究員。研究方向：疫苗與免疫。E-mail：huangshihe@w ibp.com.cn

2012-06-14）