生物抑制劑的安全性及合理使用

楊春花 黃烽

（解放軍總醫院風濕科，北京100853）

生物抑制劑的安全性及合理使用

楊春花 黃烽

（解放軍總醫院風濕科，北京100853）

隨著生物抑制劑種類越來越多，應用的范圍越來越廣，如何正確選擇和使用生物抑制劑變得越來越重要。正確給患者使用生物抑制劑，從而最大限度使患者受益，應從以下幾方面對生物抑制劑進行充分了解：生物抑制劑的作用機制及分類、臨床適應證、臨床使用過程中的注意事項、禁忌證和不良反應。

生物抑制劑；臨床應用；安全性

1 生物抑制劑的作用機制及分類

生物抑制劑是一種新的控制疾病的藥物，具有良好的抗炎和阻止疾病進展的效果。通常包括：①針對促炎細胞因子開發的生物抑制劑：如今已經被廣泛應用于臨床的腫瘤壞死因子α（TNFα）抑制劑如依那西普、英利西單抗、阿達木單抗等、白細胞介素-1（IL-1）受體拮抗劑和抗IL-6受體單克隆抗體等；②針對抗B細胞的特異性抑制劑利妥昔單抗和針對B淋巴細胞刺激因子（BLys）的單克隆抗體貝利單抗；③針對調節性T細胞的生物抑制劑阿巴西普。已在國內廣泛用于臨床治療風濕性疾病的生物抑制劑包括：依那西普、英利西單抗、阿達木單抗和利妥昔單抗。本文主要介紹TNFα抑制劑。

2 TNFα抑制劑的臨床應用適應證

依那西普融合蛋白是可溶性的人二聚體融合蛋白，用法用量：25 mg，皮下注射，每周 2次，或50 mg，皮下注射，每周 1次；已經被批準治療類風濕關節炎（RA）、強直性脊柱炎（AS）、中-重度銀屑病（Ps）和銀屑病關節炎（PsA）、兒童類風濕關節炎（最小年齡到4歲）；依那西普在兒童的劑量為：0.8 mg/kg·周 ～50 mg/周。英利西單抗是人鼠嵌合的單克隆抗體，用法用量：3～5 mg/kg，0、2、6周3次負荷劑量，以后每 6～8周1次或根據病情調整；已經被批準治療RA、AS、中-重度Ps、PsA、成人和兒童克羅恩病。阿達木單抗是完全人化的單克隆 TNF抗體，用法用量：40 mg，皮下注射，每 2周 1次；已被批準治療 RA、AS、中-重度Ps和PsA、成人克羅恩病。戈利木單抗已被美國食品藥品監督管理局（FDA）批準治療成人中重度活動性RA、活動性PsA和活動性AS；用法用量：50 mg，皮下注射，每月1次。

盡管有這些適應證，但是臨床上沒有兩個完全一樣的病例，生物抑制劑不僅要規范化治療，同時也應該建議個體化治療。因此在合理使用TNFα抑制劑時還應該根據患者的病情進行個體化治療，下面的一些觀點有助于規范和個體化治療。

3 臨床使用過程中注意事項

3.1 TNFα抑制劑單獨還是聯合其他的改善病情抗風濕藥（DMARDs）對控制患者病情更有效

盡管對于大多數RA病例建議TNFα抑制劑與其他DMARDs聯合應用，通常是甲氨蝶呤（MTX），但是TNFα抑制劑也已成功地與其他DMARDs聯合應用，包括來氟米特（Leflunom ide）和柳氮磺吡啶（SSZ）聯合使用[1]。MTX與TNFα抑制劑聯合治療RA的療效優于單藥治療，特別是改善臨床反應和放射線結果方面。當然，TNFα抑制劑對未應用MTX的RA患者同樣有效，對某些患者TNFα抑制劑可以作為治療RA的一線DMARDs[2]。阿達木單抗、賽妥珠單抗和戈利木單抗及依那西普已被批準可以單獨治療RA。英利西單抗僅被批準與MTX聯合治療RA，然而某些病例也觀察到單獨應用英利西單抗治療RA。

對于AS患者，TNFα抑制劑單獨應用還是與其他二線藥物（如SSZ和MTX）聯合，均能改善AS患者的癥狀、體征、功能，但是沒有證據顯示聯合傳統藥物治療的療效優于單獨應用TNFα抑制劑[3]。英利西單抗聯合MTX治療AS的療效并不優于單獨應用英利西單抗的治療。對于PsA無論是單獨治療還是與MTX聯合治療均有效[4]。

3.2 TNFα抑制劑的劑量是否可以根據病情調整

各種TNFα抑制劑都有推薦治療RA和AS的劑量，不過，已有的臨床研究觀察到增加英利西單抗的劑量或縮短治療間隔有可能增加RA或AS患者額外的療效；而增加依那西普或賽妥珠單抗的劑量對RA或AS患者的病情控制并無好處，并有可能增加不良反應的發生[5]。對于已經緩解或低疾病活動度的RA和AS患者，減少使用劑量有可能并不減弱療效。如果有效，應繼續治療。如果患者療效不佳，應該重新評估。有研究發現AS患者增加依那西普的劑量到每周 100 mg，與推薦劑量每周50 mg比較，臨床療效無顯著增加，不良反應有所增加[6]。對于PsA患者，依那西普的劑量增加至100mg，治療12周后改為每周50mg，其對于皮膚（除外關節炎、指（趾）炎和肌腱端）的療效要優于每周50 mg給藥的推薦劑量[7]。

3.3 不同TNFα抑制劑是否療效相同，不同TNFα抑制劑之間是否可以相互轉換

對于RA患者，目前尚無證據證明一種TNFα抑制劑應該先于另外一種TNFα抑制劑使用，也沒有證據證明一種TNFα抑制劑比另外一種對RA的療效更好。近期薈萃分析顯示[8]：依那西普比阿達木單抗和英利西單抗更安全。對TNFα抑制劑無效也有發生。對一種TNFα抑制劑無效并不能預示對另外一種也無效。患者可以成功地從一種 TNFα抑制劑轉換到另外一種TNFα抑制劑。對TNFα抑制劑治療有效的患者失去療效后，有可能對另外一種TNFα抑制劑有效。研究還發現：對起始TNFα抑制劑無效的患者似乎對第2種TNFα抑制劑也療效不佳；對第1種TNFα抑制劑耐受性差的患者似乎對第2種也不能更好地耐受。在系統性發作的幼年特發性關節炎（JIA）和JIA相關性虹膜炎，阿達木單抗和英利西單抗比依那西普更有效[9]。

對于AS，不同TNFα抑制劑之間的轉換：目前尚無證據證明一種制劑較另外一種更能改善AS的肌肉骨骼癥狀[10]。但有證據顯示[9]：TNFα抑制劑的治療降低了虹膜炎的復發，更傾向于TNFα抗體（如英利西單抗和阿達木單抗）降低虹膜炎的發作頻率優于融合蛋白如依那西普[10]。

對于PsA，TNFα抗體如英利西單抗對皮膚癥狀的療效優于融合蛋白，如依那西普[11]。在既往應用的TNFα抑制劑完全無效的情況下，有時轉換到不同的TNFα抑制劑治療可以獲得PsA相關的皮膚和關節癥狀的改善。

3.4 如何預測患者對TNFα抑制劑是否有效

無論是RA、AS還是PsA，盡管目前尚沒有哪一個指標可以作為預測患者是否對TNFα抑制劑有效，但是基線期高度和中度疾病活動性的患者對TNFα抑制劑的療效好。有證據顯示，年輕、疾病活動性高的AS伴有高C反應蛋白（CRP）水平的患者接受TNFα抑制劑治療后的療效優于年齡大的、CRP不高的AS患者[12]。此外，規律地應用英利西單抗治療AS的療效比按需接受治療的療效要好。國內黃烽等[13]觀察到對第1次英利西單抗治療有效的AS患者可以預測其后的治療亦有效。

3.5 如何判斷TNFα抑制劑是否起效，中止治療后再次治療是否仍然有效

盡管不同的TNFα抑制劑起效時間不同，但是臨床還是需要判斷TNFα抑制劑對患者是否有效，從而確定是否繼續使用。大部分RA和多關節炎型JIA患者，使用推薦劑量的最大劑量，在2～4周能夠觀察到臨床療效，在12～24周可顯著改善臨床癥狀、體征和實驗室指標[1]。對于AS患者，TNFα抑制劑治療后可能很快就觀察到了療效，但通常在6～12周內可以觀察到患者的癥狀、體征、功能和生活質量（QoL）的改善。因此，如果在6～12周仍然沒有顯示出療效，建議調整治療策略[1]。

目前的研究發現，阿達木單抗、依那西普、英利西單抗在中止治療后病情通常復發，超過70%的患者對TNFα抑制劑再次治療有效[14]。

3.6 生物抑制劑是否對患者的影像學有改善

TNFα抑制劑能夠抑制或減緩RA患者的放射線進展，甚至在某些無臨床療效的患者中發生[1]。TNFα抑制劑聯合傳統的DMARD能夠取得更好的改善臨床和放射學結果。對于AS，阿達木單抗、英利西單抗、戈利木單抗及依那西普治療后，MRI顯示活動性骶髂關節和脊柱的炎癥顯著下降，并且AS患者的骨密度積分也顯著增加[10]。對于PsA，臨床療效和放射學數據持續2年以上達到改善的有依那西普、英利西單抗和阿達木單抗。

4 TNFα抑制劑的安全性

隨著TNFα抑制劑的應用越來越廣泛，其安全性方面也更受到重視。如何安全地應用生物抑制劑變得越來越重要。

4.1 結核（TB）感染[15-17]

眾所周知，中國是一個TB感染的高發國，而所有TNFα抑制劑均有報道增加TB的易感性或激活潛在的TB。使用單克隆抗體如英利西單抗和阿達木單抗比使用依那西普似乎有相對高的TB發生率。TNFα抑制劑治療后發生的活動性TB的臨床特征不典型，如表現為肺外結核。最近兩項大型研究發現：使用阿達木單抗或英利西單抗的患者TB激活的比例顯著高于使用依那西普的患者。有關戈利木單抗和賽妥珠單抗與TB危險性的數據有限。戈利木單抗試驗（排除了活動性或潛在TB）發生TB的病例不常見；在賽妥珠單抗試驗發生TB的病例較對照組增加，但是試驗地區的篩查TB的流程并不規范。

開始接受TNFα抑制劑治療前進行患者的篩查有利于降低激活潛在TB的危險。每例患者都應進行潛在TB可能性的評估，包括既往暴露史、以前濫用藥物史或活性藥物成癮史、HIV感染史、出生或成長在TB高發區、在TB高發場所工作或生活過，如監獄、避難所和藥物康復中心等。此外，根據當地的建議，在接受TNFα抑制劑開始治療前要進行體檢和篩查試驗，例如結核菌素試驗（TST）和胸部X線檢查。TST具有診斷意義。假陰性結果可由于免疫抑制、腎透析、糖皮質激素的應用等所致。TST假陽性可由以前的卡介苗（BCG）免疫接種所致。新的血液診斷方法 （干擾素γ釋放試驗）已經用作TB特異性抗原。這些試驗（Quantiferon-Gold In-tube和 T-Spot TB）對潛在的TB感染比TST具有更大的特異性 （特別是對于那些既往有過卡介苗免疫接種史者）。應該提示的是：干擾素γ釋放試驗也有假陰性結果和不能確定的結果發生。對于TB暴露區和正在暴露于TB的危險性情況下（如生活或旅游到TB流行區域）的患者要進行重復篩查。

治療潛在的TB到底需要多長時間尚不清楚。由于潛在TB感染的桿菌數目非常低，從開始預防治療到開始接受TNFα抑制劑治療之間的時間也沒有必要過長。來源于西班牙的觀察數據提示：在接受TNFα抑制劑前開始進行異煙肼治療1個月能夠降低潛在TB再激活的危險性。在開始進行預防抗TB之前要參考當地的指南，建議咨詢感染性疾病專家。有病例報道，成功地完成全療程的TB治療后再開始TNFα抑制劑的治療。

4.2 肝炎病毒感染[18-19]

接受TNFα抑制劑治療前應該接受肝炎病毒的篩查。多項研究發現：接受TNFα抑制劑治療后攜帶丙型肝炎（以下簡稱丙肝）病毒的RA患者并未增加丙肝的毒性 （如氨基酸轉移酶增加或病毒復制增加）。一項研究依那西普的對照試驗觀察到：依那西普附帶抗丙肝病毒治療能夠顯著改善患者肝功能、病毒復制和癥狀。在乙型肝炎（以下簡稱乙肝）患者，無論是阿達木單抗、依那西普還是英利西單抗均加重患者乙肝的癥狀，肝炎病毒復制增加，甚至出現肝功能衰竭（特別是中止TNFα抑制劑治療后）。FDA已經特別警示乙肝病毒的激活。TNFα抑制劑不能用于已知的持續乙肝感染。在TNFα抑制劑治療過程中如果發現乙肝感染，要進行預防性的抗病毒治療。小樣本病例發現：既往感染乙肝的患者（乙肝病毒表面抗體陽性，乙肝病毒表面抗原和DNA陰性）接受TNFα抑制劑只發生一過性轉氨酶升高，病毒復制無變化。

4.3 其他感染[20-21]

接受TNFα抑制劑治療的患者有報道患有其他機會感染。應該特別警惕那些巨噬細胞/肉芽腫依賴性的感染，如李斯特菌病、非TB分支桿菌感染、組織胞漿菌病（包括潛在的組織胞漿菌病的激活）。英國風濕病學會生物制劑登記研究發現：接受TNFα抑制劑治療的RA患者的細胞內感染率是200/100 000，顯著高于接受DMARDs或糖皮質激素治療的類似RA患者。接受TNFα抑制劑的患者在某些部位（如皮膚、軟組織和關節）發生嚴重感染更常見，在治療的起始6個月危險性最大，老年患者危險性進一步增加。生物抑制劑和糖皮質激素影響急時相反應物如紅細胞沉降率（ESR）和CRP，在應用這些指標評估感染時要考慮到這些藥物的影響。接受TNFα抑制劑的患者，其他細菌感染發生率（非嚴重感染）可能增加（RR＝2.3～3.0，95%CI＝ 1.4～ 5.1）。TNFα 抑制劑不應給予正患有以下活動性嚴重感染或機會感染的患者：化膿性關節炎、假體感染、急性膿腫、骨髓炎、敗血癥、系統性真菌感染和李斯特菌病。

4.4 惡性腫瘤[22-23]

淋巴瘤在慢性炎癥性疾病如RA中的發生率增加，且與疾病的高度活動性有關。接受TNFα抑制劑治療的RA患者尚不清楚是否增加淋巴瘤的危險性。兩項薈萃分析（英利西單抗和阿達木單抗）報道了包括皮膚實體瘤的發生率增高。其他多個大型觀察數據庫和一項病例對照研究表明，與相配比的對照組比較，并未發現接受TNFα抑制劑治療的患者實體瘤的發生率增高。對既往得出陽性結果的同樣的數據進行分析發現并未增加實體瘤的發生風險。TNFα抑制劑是否增加非黑色素皮膚癌的發生率還存在爭議。

合并有慢性阻塞性肺病（COPD）的患者接受TNFα抑制劑治療可能增加發生肺癌的風險。一項涉及應用英利西單抗治療COPD患者的試驗發現，與安慰劑比較，分別有9例患者在試驗期間和4例患者在隨后的開放試驗期間發生肺癌。RA患者的肺癌發生率似乎增加，其原因尚不清楚。在一項應用依那西普治療韋格納肉芽腫患者的研究中發現，與單用環磷酰胺（CTX）組比較，依那西普聯合CTX組有6例發生了實體腫瘤。英利西單抗與硫唑嘌呤聯合治療青少年疾病與一種罕見的肝脾淋巴瘤的發生有關。目前尚不清楚TNFα抑制劑是否加重正在發生的惡性腫瘤或增加惡性腫瘤復發的危險性。

關于JIA有報道，接受TNFα抑制劑治療的患者發生了惡性腫瘤，但尚不清楚這種惡性腫瘤的發生率是否與JIA疾病本身有關。在長期隨訪的依那西普治療的JIA患者中發現惡性腫瘤。開始TNFα抑制劑治療后，發生腫瘤的危險性并不是隨時間而增加。一項研究顯示單克隆抗體比可溶性受體可能與淋巴瘤的相關性更強，但是需要檢查其他非常復雜的多種因素。賽妥珠單抗與實體瘤無關，但可能與淋巴瘤有關。

4.5 妊娠與生育[24-26]

TNFα抑制劑在妊娠期間的安全性尚不清楚。一些研究發現TNFα抑制劑的應用并未增加流產或死胎的發生，然而最近的一項研究發現自發性流產的發生增加。一種罕見的先天性異常VACTERL（脊柱異常、肛門閉鎖、氣管食管瘺、肢體和腎發育異常）或部分VACTERL缺陷已有報道，盡管其危險性和發生原因尚不清楚。

根據FDA的妊娠分級，該類藥物被列為B級（沒有證據證明對人類有危險性）。系統分析667名妊娠婦女，截至目前尚未發現TNFα抑制劑對妊娠有明確的危害。單個患者研究檢測了母體血清、胎盤、乳汁和新生兒的依那西普水平，發現大約有3%的依那西普經過母體血清轉運到胎盤，但未轉運到乳汁。這些數據有助于指導接受TNFα抑制劑治療的母親。有限的數據顯示精子的數量和功能與正常人沒有差別。接受TNFα抑制劑治療的男性能夠撫養正常的兒童，性功能似乎沒有受損也沒有改善。

4.6 其他系統[27-28]

自身免疫樣綜合征：在接受TNFα抑制劑治療的成人和兒童患者中出現過抗磷脂或狼瘡樣綜合征。使用TNFα抑制劑后出現自身抗體常見，但是與這些抗體相關的臨床癥狀則罕見。

皮膚：注射點反應大多為輕度，沒有受損也沒有改善癥狀。中度反應在皮下注射的TNFα抑制劑治療更常見（但也有些導致終止治療）。一項研究顯示人抗嵌合體抗體降低了英利西單抗的療效，增加了輸液反應。阿達木單抗和戈利木單抗的急性反應少見，且常常為輕中度，但是也有罕見的嚴重反應。大多數急性發作的輸液反應可以應用糖皮質激素或抗組胺治療或減慢輸液速度來治療。戈利木單抗和賽妥珠單抗只有很低的注射點反應發生率。已使用的所有TNFα抑制劑均有報道發生Ps、Ps樣皮損或Ps皮疹加重的報道。在某些病例，如果皮疹沒有復發，可以轉換到另外一種TNFα抑制劑繼續治療。此外，皮膚和肺的罕見病例如 Stevens-Johnson綜合征、消化道潰瘍、多型性紅斑、毒性表皮壞死性肉芽腫反應也有報道。一項小樣本研究顯示，對TNFα抑制劑的超敏反應與患者的過敏狀況無關。

神經系統：已有報道應用TNFα抑制劑的患者發生一種罕見的累及中樞和外周神經的脫髓鞘綜合征，包括多發性硬化、視神經炎和格林巴利綜合征。在一些病例但并非所有病例中，終止TNFα抑制劑并給予激素治療后，這種綜合征得到改善。TNFα抑制劑不能給予既往患有脫髓鞘疾病包括多發性硬化或視神經炎患者。脫髓鞘疾病傾向于發生在開始的5～8個月內。

5 小結

對于如何正確、合理地使用各種TNFα抑制劑，取決于臨床醫生對疾病的診斷水平、對生物抑制劑適應證的掌握和個體化治療。隨著國產生物抑制劑，尤其是國產TNFα抑制劑（如強克○R）的相繼成功研發并上市，國產TNFα抑制劑的產品質量有了大幅提高，價格也將不斷降低，將會使越來越多的患者負擔得起所需治療的費用，最終使患者獲得最大效益。

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The Safety and Proper Use of Biological Inhibitors

Yang Chunhua， Huang Feng（Department of Rheumatology， Chinese PLAGeneral Hosptial， Beijing 100853， China）

With the increasing varieties and wider use of biological inhibitors，it isbecomingmoreandmore important of how to select and use biological inhibitors properly in clinical practice.In order to bring more benefit to patients，the follow ing information on biological inhibitors should be fully aware:the mechanism and classification，the clinical indications，the key points in clinical practice and the contraindication and adverse reaction of biological inhibitors.

Biological Inhibitor；Clinical Application；Safety

10.3969/j.issn.1672-5433.2012.09.010

楊春花，女，醫學博士，美國加州大學洛杉磯分校風濕病中心博士后，副主任醫師，副教授。研究方向：風濕病專業的臨床和科研。

黃烽，男，醫學博士，美國加州大學醫學院風濕病中心博士后，主任醫師，教授。研究方向：風濕病的診療和基礎研究。通訊作者E-mail：frankhuang@126.com

2012-03-15）