癌痛的認識及治療進展

柯傳慶

(解放軍第94醫院腫瘤科，江西南昌330002)

疼痛是一種令人不快的感覺和情緒上的感受，伴有實際的或潛在的組織損傷，疼痛永遠都是主觀的感受，癌痛被視為腫瘤患者第5大生命體征，并且作為一種獨立的疾病威脅患者的生命［1］，因此疼痛既是一種癥狀又是一種疾病，也是嚴重影響晚期腫瘤患者生存質量的主要原因之一。癌痛本身是能夠控制的，并且80%容易控制，但由于種種原因，現仍有50% ～80%的患者沒有得到合理和應有的治療。據WHO調查，約70%的腫瘤患者正在受到疼痛的折磨［2］，甚至有些癌痛是難以忍受的劇烈疼痛，很多癌癥患者反映，不是怕癌癥導致死亡，而是怕癌癥引起的疼痛。

1 癌痛的原因及判斷

1.1 癌痛的原因 癌痛的機制不完全清楚，但究其原因可歸納為以下幾種:1)直接由癌癥本身引起，較常見，約占80%，如腫瘤壓迫，骨、神經、內臟、皮膚、軟組織腫瘤浸潤或轉移，腦轉移所致顱內高壓等;2)與癌癥治療有關，手術后疤痕、神經損傷、截肢后患肢痛，化療后黏膜潰爛、栓塞性靜脈炎，激素治療后無菌性股骨頭壞死、骨質疏松、病理性骨折等，放化療引起帶狀皰疹性神經痛、放療后局部纖維化、軟組織缺血壞死等;3)與癌癥相關的，但不是癌癥直接引起的，如長期臥床引起的褥瘡、肌肉萎縮等;4)與癌癥本身無關，而是由其并發癥引起的，如繼發糖尿病引起的神經病變和骨關節炎等;另外，長期得不到有效鎮痛的人群，容易出現因疼痛導致的、與神經病理性疼痛有關的交感神經功能紊亂，痛閾降低，對痛覺敏感。

1.2 癌痛的判斷及分級 癌痛評估是疼痛治療的關鍵環節，是規范化用藥的前提和基礎［3］，臨床上有多種分級方法。

1.2.1 疼痛強度數字分級法(NRS法)0級為無痛:無疼痛感覺;1～3級為輕度疼痛:可以忍受的輕微疼痛，輕度影響睡眠;4～6級為中度疼痛:疼痛感覺較重，對睡眠影響較大，有疼痛表情;7～10級為重度疼痛:疼痛感覺較重，難以忍受，嚴重影響睡眠，伴有明顯的痛苦表情。

1.2.2 簡易疼痛程度分級法(VRS法)也稱口述分級評分法。0級:無痛;1級(輕度疼痛):雖有疼痛，但可忍受，能正常生活，睡眠不受干擾;2級(中度疼痛):疼痛明顯，要求服用止痛藥，睡眠受到干擾;3級(重度疼痛):劇痛，無法忍受，嚴重影響正常生活和睡眠，必須依賴嗎啡類鎮痛藥。

1.2.3 視覺模擬法(VAS法)也稱劃線法或直觀模擬量表，面部表情疼痛表等，也是臨床上常用的方法，施行也較簡單。

2 癌痛的治療

2.1 鎮痛 是抗癌治療的一個重要部分，也是綜合治療的關鍵環節，在許多晚期患者的姑息治療中，僅以鎮痛為目的，旨在減輕痛苦，提高生存質量，因此鎮痛成為首要解決的問題;控制癌痛與研究癌癥發病機制、早期診斷、尋找有效治療手段一起被WHO視為癌癥防治的“四大策略”。

2.2 癌痛規范化治療的主要目標 有效消除疼痛;限制藥物毒副反應的發生;把疼痛及治療帶來的心理負擔降到最低，全面提高患者的生存質量。

2.3 癌痛控制的標準 NRS法的疼痛程度小于3或達到0，以達到對生存質量干擾少的目的;24 h疼痛危象和需要藥物解救的次數小于3，要達到這個目標，可通過及時科學準確地評估疼痛、合理調整給藥劑量來實現，達到了上述標準就可以認為是有效控制了疼痛。

2.4 癌痛控制的方法 鎮痛是一個綜合性的治療，通過抗癌治療來鎮痛，包括手術、化療、放療、生物治療、物理治療、中醫中藥治療等，針對病因從根本上解除疼痛;對癥鎮痛治療主要是通過藥物鎮痛，是治療疼痛的主要方法，也是解除疼痛的重要措施之一，據國內統計90%以上的患者可以通過藥物鎮痛，僅有3%～10%的頑固性癌痛無法依靠藥物緩解［4－5］，必須采取其他措施來幫助鎮痛。

2.5 WHO藥物治療癌痛的原則 口服為主、三階梯用藥、按時給藥、用藥個體化、注意細節，WHO統計95%以上的患者可以通過口服藥物來鎮痛，僅有5%的患者需要采用其他方法，這5%的患者之中還有一部分可以通過注射藥物達到鎮痛，如肌肉注射硫酸嗎啡、鹽酸曲馬多、鹽酸布桂嗪、地佐辛，靜脈注射氯胺酮等。

2.5.1 口服 服藥方便，便于攜帶，盡可能選用該途徑給藥，能口服的不注射，只有對口服藥物鎮痛效果差、不能進食、口服毒副反應較重或出現爆發性疼痛時，才考慮用肌注、透皮貼、靜脈泵等。

2.5.2 三階梯用藥 按疼痛的輕重選用不同強度的鎮痛藥，輕度疼痛者選用非甾體類解熱鎮痛藥，其作用機制是通過抑制環氧化酶來阻斷花生四烯酸轉化為前列腺素和白三烯，從而減少這些炎性物質引起的疼痛刺激向中樞系統傳導，也可能作用于中樞神經系統，但不刺激阿片受體，不與阿片受體相結合，如阿斯匹林、吲哚美辛、雙氯芬酸鈉、丙氧氨酚等，這類藥物有劑量極限性，當劑量達到一定值時再增加劑量也不增加療效，而毒副反應明顯加大，出現肝、腎功能損害，消化道出血等;中度疼痛者服用弱阿片類，如曲馬多緩釋片、磷酸可待因片等，目前磷酸可待因片在臨床上使用不多，其鎮痛效果一般，僅為嗎啡的1/8，主要作用是止咳，其在體內必須代謝成嗎啡才能發揮鎮痛作用，許多學者認為可待因的鎮痛效果欠佳，對于中度疼痛選用大劑量可待因還不如選用低劑量強阿片類療效好和安全［6］;重度疼痛者服用強阿片類，如硫酸嗎啡緩釋片、鹽酸羥考酮控釋片，該類藥物是通過與中樞神經系統的阿片受體結合，阻斷或限制疼痛信號的傳遞而起到強力的鎮痛作用;此外還有地西泮、氯丙嗪、苯妥英鈉、卡馬西平、阿米替林、地塞米松等輔助藥物，與阿片類聯合應用既可增加療效，又可減少阿片類劑量，按三階梯用藥，輕度疼痛緩解率為100%，中重度疼痛緩解率為 92.5%［7］。

2.5.3 按時給藥 藥物在體內代謝，只有按時補充才能維持有效的血藥濃度，也就是使血中藥物持續達到能夠鎮痛的濃度，如不按時給藥或僅在疼痛發作時給藥，則血中濃度時高時低，呈波浪形，不能持續鎮痛，且長期反復易造成耐藥。

2.5.4 個體化用藥 藥物治療在不同個體之間存在顯著的差異，既敏感性不同，這是由于藥物遺傳多態性所決定的，藥物多態性表現為藥物代謝酶的多態性、藥物受體的多態性和藥物靶標的多態性，這些多態性引起藥效和毒副反應的差異，不同個體對疼痛刺激的敏感性不相同，所以同一藥物對不同個體存在不同的反應，少數患者需要極大的劑量才能發揮鎮痛作用。

2.5.5 注意細節 密切觀察用藥后患者的各種反應，積極治療癌痛的伴隨癥狀，如失眠、焦慮、恐懼等，預防和減輕鎮痛藥的毒副反應。

3 治療癌痛常用藥物

3.1 阿片類 癌癥患者多為難以忍受的重度疼痛、中重度疼痛，在其治療中阿片類藥具有無可替代的地位［1］，近年來鎮痛的研究主要集中在阿片類藥物上，對藥物劑型、給藥途徑等進行了改進，使鎮痛治療更加安全，如制成緩釋片和控釋片，既可口服，又可直接腸內給藥，制成透皮貼通過皮膚吸收而不經過胃腸道等，明顯降低了毒副反應，因此合理使用阿片類藥物仍然是癌痛治療的關鍵［6］。

3.1.1 阿片藥分類 完全激動劑、部分激動劑、激動拮抗混合劑。完全激動劑包括硫酸嗎啡緩釋片、鹽酸羥考酮控釋片、芬太尼透皮貼等，該類藥物的特點是無天花板效應，可因個體需要而不斷增加劑量，安全劑量范圍大，無極限量，據報道硫酸嗎啡臨床劑量達1 200 mg·d－1，未出現明顯呼吸抑制;部分激動劑包括鹽酸丁丙諾菲片、鹽酸二氫埃托菲等，該類藥物具有劑量極限效應，且毒副反應較大，易產生依賴，目前臨床較少用;激動拮抗混合劑代表藥是鎮痛新等，該類藥物不能與其他嗎啡類同服。

3.1.2 阿片類藥劑量調整 有效地控制癌痛不僅取決于藥物類型，而且取決于藥物劑量，劑量偏小難以達到鎮痛效果，劑量過大，毒副反應也增大，且造成資源浪費，因此劑量的調整至關重要。劑量的調整也稱滴定，原則是確定初始劑量、每日增加劑量、處理爆發痛、提高單次劑量，將藥物調整至最合適的劑量。

3.1.3 硫酸嗎啡 目前廣泛用于臨床的強阿片類代表藥為硫酸嗎啡，WHO把嗎啡消耗量作為衡量一個國家治療疼痛水平和判斷癌痛患者生存質量的標準，據統計2000年我國消耗嗎啡的人均量只有0.13 mg，是發達國家的1/171、發展中國家的1/3［2］，就我國的生活水平和經濟發展狀況來說，對癌痛應是有一個較深的理解，但由于醫護人員對疼痛評估不準確，對輕度疼痛濫用嗎啡，對中重度疼痛不敢選用嗎啡，不規則應用嗎啡，這造成了嗎啡應用的不合理的現狀。患者及親屬對嗎啡的恐懼，害怕所謂的嗎啡“成癮”，對毒副反應的預防和處理不當也使醫患雙方存在一定的戒心［8］，另外對個體差異的不了解，麻醉藥物管理過嚴，鎮痛藥物不能充分滿足臨床需要，患者獲取藥物不方便，費用較高，經濟上不能負擔等原因也限制和影響嗎啡的應用。另一種是鹽酸羥考酮，該藥具有即釋和控釋方式，32%既時釋放、68%緩慢釋放，既能快速起效，又能持續平穩鎮痛，易于滴定，毒副反應輕，但在療效方面目前尚無證據表明其高于硫酸嗎啡。此外，芬太尼也是強阿片類，是一種人工合成的強阿片類藥物，制成貼劑，通過皮膚吸收，毒副反應比嗎啡輕，2009版美國NCCN疼痛指南在解釋中特別注明芬太尼只能用于已使用過阿片類藥物的患者，故不作為首選。

實際上嗎啡常規劑量(小于300 mg·d－1)下產生成癮的現象非常罕見，國外兩項大樣本調查結果表明產生成癮的現象僅占 0.29‰、0.33‰，也就是說每10 000例長期使用嗎啡類藥物成癮者僅3例，成癮的發生率與藥物劑量、給藥途徑、給藥方式和適應證密切相關，現在很少用“成癮”，而改稱心理依賴。

嗎啡類藥物的特點主要有以下幾個方面。1)生理依賴:患者在連續使用一段時間后，一般在2周以上，突然停藥或使用拮抗劑時即出現戒斷綜合征，表現為焦慮易怒、煩躁不安、出汗流淚、瞳孔散大、惡心嘔吐、腹痛腹瀉、睡眠障礙、關節酸痛、全身寒顫等;2)耐受性:隨反復用藥后其作用強度下降，初始劑量不能繼續維持鎮痛，作用時間也縮短，由原來的12 h縮短至10～8 h、甚至6～4 h，此時需要逐漸增加劑量、縮短給藥時間才能維持其治療效果，耐受性與生理依賴同屬嗎啡類藥物正常反應;3)心理依賴:也稱精神依賴，是指患者不能自控和不擇手段地渴望得到嗎啡，其獲取嗎啡的目的不是為了治療，而是為了追求欣快感，這是嗎啡其中的一個特點，也是濫用嗎啡類藥物的結果。

嗎啡類藥物的毒副反應及處理如下。中毒:服用過量可致急性中毒，主要癥狀為嗜睡、神情恍惚、昏迷、呼吸深度抑制、瞳孔縮小、血壓下降、發紺、體溫下降、皮膚濕冷等，由于嚴重缺氧可致循環衰竭死亡，所以急救措施是保持呼吸道通暢、吸氧、人工呼吸、洗胃、注射拮抗劑、補充液體促進排出;便秘:多數患者均會出現，一般在服藥同時適量加用潤腸或通便藥，多飲水、多運動、多進纖維素類食物可減輕癥狀;惡心嘔吐:多在服藥初1周內出現，大多為短暫性，隨著服藥時間延長，適應后癥狀逐漸減輕或消失，如癥狀嚴重可加用胃復安、或5-HT3受體拮抗劑等，代表藥是司瓊類;呼吸抑制:臨床不多見，上面已提及硫酸嗎啡劑量達1 200 mg·d－1亦未出現呼吸抑制現象，可見是安全的，但對于患有慢性肺部疾病者應慎用，如一旦出現，應立即注射拮抗劑納絡酮;尿潴留:嗎啡類藥物導致膀胱括號約肌松馳，部分患者出現排尿困難;此外還有頭暈、嗜睡、精神異常、精神依賴等，嗎啡中毒劑量與治療劑量相差較大，毒副反應輕，據文獻報道僅有4%的患者因不能承受而放棄［9］。

嗎啡類藥物的高危人群包括兒童、老人、有藥物濫用史者、肝腎等重要臟器功能不全者。

嗎啡類藥物的禁忌證主要有呼吸抑制、麻痹性腸梗阻、急腹癥、胃排空延遲、嚴重呼吸道阻塞性疾病、嚴重支氣管哮喘、同時服用或2周內服用過單胺氧化酶制劑，另外，嗎啡可以擴張腦血管，升高顱內壓，故腦轉移引起疼痛的患者禁用［10］。

3.2 鹽酸哌替啶 鹽酸哌替啶又稱杜冷丁，鎮痛效果僅為嗎啡的1/8，對劇烈疼痛的效果不及嗎啡，作用時間僅2.5～3.5 h，而嗎啡為4～6 h，若要達到與每4 h注射10 mg嗎啡相等的鎮痛效果，就必須每3 h 1次、注射鹽酸哌替啶100～150 mg，鹽酸哌替啶在體內代謝成去甲哌替啶，具有中樞神經毒性，其鎮痛作用僅為鹽酸哌替啶的一半，而神經毒性卻是鹽酸哌替啶的2倍，半衰期是鹽酸哌替啶的10倍，重復使用必然造成去甲哌替啶在體內蓄積，加重神經中毒癥狀，如震顫、抽搐、肌痙攣、癲癇發作，因此鹽酸哌替啶僅用于短時的急性疼痛，對需要長期連續應用鎮痛劑的慢性疼痛或癌痛應屬于禁忌。爆發痛是癌痛的一個特點，是一種突發的酷痛，常呈燒灼樣或電擊樣，發作時令患者痛不欲生，發生原因十分復雜，需立即注射嗎啡，并根據疼痛性質給予多慮平或卡馬西平口服。

4 癌痛治療的新進展

4.1 自控鎮痛技術(PCA)是新型鎮痛技術，包括經硬膜外、靜脈、皮下等途徑，其最大的特點是首次讓患者自己嘗試控制自身的疼痛，將傳統的一次性口服、肌注、靜脈用藥方式改為小劑量給予，較為客觀地滿足了個體對鎮痛藥的需求，不僅使鎮痛效果趨于完善，而且克服了傳統的用藥不及時、起效慢、鎮痛不全和毒副反應重的缺點。

4.2 分子水平的癌痛治療 近年來國內外學者在分子水平上對鎮痛的研究有了較大的進展［11］，通過細胞或基因的調節，類似生物泵的細胞持續分泌鎮痛物質，以緩解疼痛或提高痛閾值，這些細胞是通過體外培養自體細胞或細胞株后再植入體內，稱為細胞鎮痛療法;基因治療則是指通過改變體內基因表達，上調抗痛基因表達或是下調疼痛基因表達，特異性地干預疼痛的生物行為達到治療目的，理論上可行，但實際臨床應用則相當困難。

4.3 其他 鎮痛方法還有針灸、推拿、封閉、按摩、冷熱療法等，有學者稱之為第四階梯，用以治療三階梯方案不能緩解的癌痛;另外通過交談、閱讀、看電視、深呼吸、音樂療法來分散注意力，也可不同程度減輕疼痛;據稱打哈欠、伸懶腰等簡單的松馳方式也可不同程度地減輕疼痛［12－13］。

綜上所述，癌痛的治療多為綜合治療，以藥物治療為主，其中阿片類藥物應用最為廣泛，代表藥物為硫酸嗎啡和羥考酮，正確認識和合理利用阿片類藥物有望控制大部分癌痛。

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