抗體介導的排斥反應研究中的熱點問題

蔡俊超 慶欣 譚建明 Paul Terasaki

由于供者特異性抗體(donor specific antibody，DSA)檢測技術的突破，移植后產生的抗體對移植物的作用越來越受到重視。大量證據證明了抗體與排斥反應尤其是慢性排斥反應之間的因果關系。我們就器官移植后抗體介導的排斥反應(antibodymediated rejection，AMR)研究中的幾個熱點問題討論如下。

(1)移植后常規監測抗體的重要性:DSA不僅可作為敏感的生物標記物反映受者相對活躍的針對移植物的免疫反應，而且可作為一個監測指標用來指導臨床免疫抑制的個體化和最小化治療。

(2)自身抗體和移植物損傷:組織損傷是自身抗體的產生的誘因。目前已發現的與移植物排斥反應和失功相關的自身抗體的靶抗原包括變性的細胞表面抗原(血管緊張素I型受體，內皮縮血管肽A型受體)、胞漿內或核內組分(波形蛋白，肌球蛋白，微管蛋白，核仁素)以及基底膜和結締組織組分(膠原蛋白，集聚蛋白)等。這些自身抗體根據特性可分為兩類:一類僅僅作為反映組織損傷的標記物，比如核內和胞內組分的抗體;而另一類還可能直接參與并加劇組織損傷，比如基底膜和結締組織組分的抗體。

(3)預防和治療AMR:盡管AMR的預防和治療可以通過抑制和清除抗體生成細胞，清除和阻斷抗體作用，控制或延緩抗體和補體引起的原發性和繼發性組織損傷等3種途徑實現，但只有第1種途徑是行之有效的對因治療，另兩種方案只能暫時緩解AMR。除了已被試用于臨床的硼替佐米(botezomib，商品名萬珂)和針對CD20的利妥昔單克隆抗體(rituximab，商品名美羅華)，新一代的抗CD20抗體及針對CD19的特異性治療也已進入臨床試驗，而針對CD40和B細胞刺激蛋白(BLSP)的單克隆抗體正在移植受者中進行臨床Ⅰ期和Ⅱ期試驗。

(4)DSA陽性但移植物功能指標正常受者的處理:目前，對于那些DSA檢測呈陽性但移植物功能指標尚未出現異常受者的處理業界尚無統一認識。鑒于DSA的出現反映了受者未被有效抑制的抗移植物的免疫反應，因此清除或控制DSA可能有利于移植物的長期存活。針對移植物功能正常受者DSA的治療在移植物長期存活中的作用的臨床相關試驗不僅有助于篩選針對DSA的有效治療方法，而且也會進一步驗證AMR理論。

(5)AMR病理診斷中的誤診或漏診:根據目前Banff的診斷標準，AMR經常會被誤診或漏診。其主要的原因包括:C4d是一個一過性和不穩定的指標，以其為診斷AMR的主要依據容易導致漏診;AMR不一定有補體參與，沒有C4d檢出并不代表AMR不存在;病理檢查如果發現移植物組織損傷并伴有單核細胞浸潤通常會被診斷為T細胞介導的排斥反應，但特異性的細胞染色表明組織間隙浸潤的單核細胞有時是由大量B細胞或漿細胞所構成;盡管DSA在Banff標準中已被作為一個診斷AMR的必要條件，但目前很多移植中心尚未將DSA作為一個常規指標來監測，即使監測，抗體種類也不完全。基于以上原因，病理醫生不能僅憑C4d的有無確定AMR存在與否，受者血清中的DSA也應作為一個重要的考量。

本文英文全文Humoral theory of transplantation：some hot topics將于2013年發表在British Medical Bulletin。