腎移植術后妊娠分娩雙胞胎1例報告并文獻復習

許龍根 馬美麗 劉乃芳 俞蕾 王卉紅 任文理 朱曉峰

早在1963年Murray等［1］首次報道了1例腎移植術后成功妊娠分娩的病例。國內8個器官移植中心自1981年12月至2007年8月，共有212例男性腎移植受者術后生育216名子女(其中有4例生育兩胎)以及22名女性受者術后妊娠分娩22名子女［2-3］。迄今為止國內未見腎移植術后妊娠分娩雙胞胎的相關報道。最近解放軍第117醫院有1例腎移植受者術后妊娠并剖宮產分娩雙胞胎的病例，現報道如下。

1 臨床資料

1.1 一般資料

患者，女性，31歲。因“尿檢異常12年，血肌酐升高7年，維持性血透2年”診斷為慢性腎炎、尿毒癥期，于2009年7月2日入院，次日在連續硬膜外麻醉下行同種異體腎移植術。免疫抑制方案為他克莫司+嗎替麥考酚酯+潑尼松聯用。術后6 d血清肌酐降至正常，術后27 d出院。但出院后2個月發生肺部感染，將嗎替麥考酚酯轉換成咪唑立賓100 mg/d，他克莫司4.5 mg/d(血藥濃度3.00～7.13 μg/L)，潑尼松10 mg/d。計劃妊娠前將咪唑立賓轉換成硫唑嘌呤50 mg/d，他克莫司和潑尼松的劑量未調整;腎功能、尿常規和血壓正常。轉藥后1.5個月，即2011年9月上旬起(即腎移植術后26個月)有惡心、嘔吐等早孕反應，多次超聲檢查以及產前檢查為宮內孕雙活胎。妊娠期間:每月超聲檢查監測移植腎以及胎兒，前3個月每2周檢測血生化指標和免疫抑制劑血藥濃度;妊娠6個月后每周監測血生化指標和血、尿常規，每2周監測免疫抑制劑血藥濃度。妊娠3個月后出現移植腎腎盂分離，此后超聲檢查監測移植腎腎盂分離每月增加0.5～0.8 cm。剖宮產前3 d情況:移植腎超聲檢查提示腎盂分離3.3 cm，血清肌酐82 μmol/L，24 h尿蛋白定量800 mg，血壓正常;產科檢查:胎位右骶前、左骶后臀，胎心139～153次/min，宮高 41 cm，腹圍100 cm，胎膜未破，胎動可觸及。2012年3月12日孕31+5周行剖宮產術，順利娩取2名活男嬰。新生兒體質量分別為1750 g和1610 g，5 min Apgar評分均為10分。

1.2 隨訪結果

受者剖宮產后15 d出院時血清肌酐為79 μmol/L，24 h 尿蛋白定量為464 mg，他克莫司血藥濃度為2.5 μg/L，超聲檢查監測移植腎腎盂分離2.0 cm，腎盂積液情況恢復，血壓正常。新生兒均采用人工喂養，體質量分別增至1910 g和1720 g。

受者剖宮產后67 d(2012年5月18日)復查:血清肌酐為64 μmol/L，24 h尿蛋白定量為180 mg，他克莫司血藥濃度為4.4 μg/L，超聲檢查監測移植腎腎盂分離1.3 cm，血壓正常。2名男嬰當日體質量分別為4610 g和4550 g。

2 討論

腎移植受者的移植腎位于髂窩，術后又需長期使用免疫抑制劑，因此女性腎移植受者術后妊娠、分娩比正常婦女面臨更多種風險，而妊娠、分娩雙胞胎風險則更大。了解這些風險、特點，把握妊娠、分娩的時機與條件，可進一步指導腎移植受者妊娠、分娩，減少胎兒與新生兒異常以及移植器官功能過負荷。為此，我們結合1例腎移植受者術后妊娠、剖宮產分娩雙胞胎的臨床資料，復習相關文獻，探討以下幾個問題。

2.1 腎移植受者妊娠、分娩的時機與條件

女性腎移植受者術后妊娠、分娩的合適時機目前還沒有一個明確的定論。但文獻報道受者妊娠、分娩一般在腎移植術后移植腎功能正常的第3～4年為最多［4-5］，過早妊娠會加重腎損害，或出現排斥反應，妊娠不易成功，且對孕婦有一定的危險。但是隨著各種新的免疫抑制劑的應用，術后排斥反應發生率明顯減少，因此也有學者認為移植1年后移植腎功能穩定，在指導監護條件下可以妊娠、分娩［6］。

我們曾統計一組資料:25例女性腎移植受者于術后5～72個月共妊娠38例次，其中6例次于妊娠后(59.00±5.18)d(53～68 d)行負壓吸引人工流產手術終止妊娠(其中暫時不想要孩子2例次、距移植手術時間短2例次、肺部感染1例次、血壓增高1例次);自然流產7例次;其余25次為25例女性妊娠后各分娩1次，妊娠距移植手術的平均時間為(35.16±12.34)個月(23～72個月)，妊娠時平均年齡為(27.40±2.86)歲(23～33歲)［7］。本例受者于腎移植后25個月雙胞胎妊娠，妊娠時年齡為31歲。

結合上述資料，我們認為對女性腎移植受者術后妊娠比較適合的時機與條件為:(1)成功腎移植后2年，身體條件適合產科要求;(2)年齡在35周歲以下的生育期;(3)全身狀況良好，無排斥反應發生;(4)肝、腎功能穩定，血清肌酐在133 μmol/L或1.5 mg/dL以下;(5)無高血壓或藥物能控制的輕度高血壓(血壓≤140/90 mm Hg，1 mm Hg=0.133 kPa);(6)無血尿、蛋白尿(＜500 mg/24 h);(7)超聲檢查示移植腎無排斥反應跡象，無腎盂輸尿管擴張積水、無結石。此外，在妊娠期需進一步加強產前檢查和指導，以確保優生優育。

2.2 免疫抑制劑對胎兒和母乳喂養的影響

腎移植受者術后需長期應用免疫抑制劑，由于免疫抑制劑可以通過胎盤達到胎兒體內，對胎兒可能造成影響，因此合理的免疫抑制治療方案既要保護受者健康存活及移植腎功能，又要保證妊娠成功及胎兒正常生長發育。但免疫抑制劑對人類生殖系統的毒性還不十分清楚，目前僅對幾種免疫抑制劑進行了實驗研究。美國食品藥品監督管理局根據免疫抑制劑對生育的影響將其分為幾類:A類，對人類無風險證據;B類，動物實驗顯示有危險性但無人類危險性的證據如皮質類固醇類、糖皮質激素;C類，不可排除風險如環孢素、他克莫司等;D類，有風險證據如硫唑嘌呤、嗎替麥考酚酯;X類，禁忌使用［8］。硫唑嘌呤和嗎替麥考酚酯對人類都存在潛在的致畸作用，理論上對胎兒可能有影響，但臨床上硫唑嘌呤應用經驗最多，因此國外經驗建議在受孕前6周停用嗎替麥考酚酯，轉換成硫唑嘌呤［9］。本例雙胞胎發育生長過程未見異常，因此采用潑尼松10 mg/d+硫唑嘌呤50 mg/d+環孢素3 mg·kg-1·d-1以下或他克莫司0.08 mg·kg-1·d-1以下，這些劑量應該是比較安全的。

免疫抑制劑可通過乳汁分泌從而對嬰兒造成影響。大鼠實驗表明糖皮質激素可由乳汁排泄，故可對嬰兒造成骨發育不良、骨質減少及骨質疏松等。動物實驗表明他克莫司也可通過分泌進入乳汁。由于哺乳期使用他克莫司的經驗有限，不能排除對新生兒的有害影響，因此在使用他克莫司時不應哺乳。已證實哺乳期婦女服用硫唑嘌呤后，在初乳和母乳中可測得代謝物6-巰基嘌呤，因此服用本品的受者不應進行哺乳。

但是目前有關免疫抑制劑在母乳中的濃度報道很不一致，有的報道檢測不到，有的報道其濃度與母體內的濃度相似。美國兒科協會支持服用潑尼松的母親采用母乳喂養，但不支持服用環孢素的母親采用母乳喂養［10］。國內韓獻萍等［11］和田野等［12］報道女性腎移植受者移植后所生嬰兒均為人工喂養。因此母乳中的免疫抑制劑對子代的可能危害與母乳喂養自身優點的權衡尚需進一步研究［13］。文獻報道22名移植受者所娩嬰兒均人工喂養，至今尚未發現對子代生長發育的影響［3］。本例雙胞胎嬰兒亦均用人工喂養，目前生長良好。

2.3 妊娠、分娩對移植腎和受者的影響

腎移植受者術后妊娠、分娩對移植腎有無不良影響，仍然存在爭議。Kashanizadeh等［14］回顧了1996—2002年的報道，將腎移植術后處于生育期的女性受者分為妊娠組和未妊娠組，分別追蹤(45.4±22.0)個月和(46.3±19.8)個月，結果顯示兩組的5年存活率無顯著差異。First等［15］研究了18例腎移植受者術后25次妊娠的資料，認為術后妊娠對移植腎功能無明顯影響。但是女性妊娠過程中增大的子宮對移植腎有時可產生壓迫，腎移植受者妊娠后腎小球濾過率增加，增加的幅度與腎小球濾過率的基線水平有關［16］。早年 Salmela等［17］報道22例腎移植受者術后共妊娠29次，其移植腎10年存活率為69%，對照組則為100%，因此認為妊娠對移植腎有不良影響。妊娠期間的某些危險因素可能會引發排斥反應而損傷移植腎功能，進而顯著增加移植腎失功的危險性［18］。文獻報道22例腎移植受者妊娠前腎功能均正常，而5例于孕產期出現腎功能異常，產后1～41個月有6例因排斥反應、移植腎失功而需行血液透析治療［3］。本例受者剖宮產前3 d超聲檢查示移植腎腎盂分離3.3 cm，血清肌酐 82 μmol/L，24 h蛋白尿定量為800 mg，剖宮產后67 d再次檢查示移植腎腎盂分離減小至1.3 cm，血清肌酐為64 μmol/L，24 h尿蛋白定量為180 mg，這提示女性腎移植受者術后妊娠、分娩有時對移植腎有一定的影響，但若是妊娠過程中增大的子宮對移植腎產生壓迫而引起的移植腎積水，分娩后可逐漸好轉。

因長期服用免疫抑制劑，腎移植受者在孕產期發生高血壓、先兆子癇、感染概率以及剖宮產的選擇率明顯升高。Oliveira等［19］報道52例腎移植后妊娠者的52次妊娠(雙胎妊娠2例)中，并發高血壓33例(63.5%)、貧血31例(59.6%)、尿路感染22例(42.3%)、糖尿病4例(7.7%)、胎膜早破4例(7.7%)及早產20例(38.5%)，因此認為腎移植后女性妊娠在產前以及圍生期存在許多問題。韓獻萍等［11］報道13例腎移植后妊娠受者，期間并發先兆子癇、心力衰竭、高血壓和肺部感染各2例，并發急性腎盂腎炎、胎兒宮內窘迫各1例，并發蛋白尿3例、早產6例、死亡1例。另有報道腎移植后妊娠22例受者中早產6例(27.3%)、并發高血壓9例、蛋白尿5例、肺部感染和心力衰竭各4例、尿路感染3例、死亡3例［3］。因此女性受者腎移植后妊娠、分娩并發癥可對自身的健康有一定影響。但本例受者妊娠期間血壓正常，未發現其他明顯并發癥。

綜上所述，我們認為女性腎移植受者術后若情況允許，可以妊娠、分娩，但會比正常婦女妊娠、分娩面臨更多風險。如果因為生育而喪失移植腎或威脅孕婦生命，則得不償失。因此，對女性腎移植受者術后妊娠、分娩應慎重，需要進行全面評估。整個妊娠、分娩過程應有移植科、產科以及心內科等醫生共同隨診指導、監測，以確保子代、移植腎以及受者自身的安全，減少胎兒與新生兒發育異常以及防止移植腎失功的發生。

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