眼鏡蛇神經毒素是一種新型鎮痛藥

疼痛是多種疾病引起的常見臨床癥狀，緩解疼痛是患者求醫問藥的主要目的。臨床上常用的鎮痛藥主要為阿片類強效鎮痛藥和解熱鎮痛抗炎藥。前者以嗎啡為代表，是強鎮痛藥，后者以阿司匹林為代表，是弱鎮痛藥。阿片類鎮痛藥是麻醉性鎮痛藥，臨床限于急性銳痛的短期止痛，如外科手術中和術后止痛、骨折和急性內臟絞痛，也用于一些終末期病人無法治療的頑固性疼痛，如晚期癌癥的劇烈疼痛。這類藥物的特點是起效快，鎮痛作用強。缺點是有成癮性，快速耐受性（即幾次用藥后療效逐漸降低），引起便秘和呼吸抑制等嚴重不良發應。解熱鎮痛藥具有抗炎，退熱和鎮痛作用，臨床用途較廣。作為鎮痛藥主要用于慢性疼痛。這類藥物的特點是鎮痛作用溫和，無成癮性。缺點是鎮痛作用強度不夠，有比較嚴重的消化道不良反應，個別藥物有心血管方面的副作用、肝臟毒性或過敏反應。慢性疼痛是一個困擾眾多病人的共同臨床癥狀之一，影響生活質量和工作，美國每年用于慢性疼痛的醫藥費用高達260億美元，目前缺乏作用強但不成癮， 可長期安全服用的鎮痛藥。

眼鏡蛇毒的鎮痛作用已經被發現多年并用于臨床，眼鏡蛇毒的鎮痛作用的研究主要集中在泰國眼鏡蛇和中華眼鏡蛇。眼鏡蛇毒中的α-neurotoxin神經毒素是蛇毒主要的毒性成份，也是鎮痛的主要活性成份。泰國眼鏡蛇含有的cobratoxin是長鏈神經毒素，由71個氨基酸組成，有5個二硫鍵，中華眼鏡蛇含有的cobrotoxin）是短鏈神經毒素，由62個氨基酸組成，有4個二硫鍵。這些二硫鍵被認為是維持活性所必需的。我國昆明動物所早年從中華眼鏡蛇分離出短鏈神經毒素cobrotoxin，并制成鎮痛藥克痛寧，后又研制出復方制劑復方克痛寧（含中華眼鏡蛇神經毒素、曲馬多和布洛芬）。后者目前臨床用于癌癥等引起的疼痛取得較好的效果。現在臨床應用的還有中華眼鏡蛇α-neurotoxin制成的科博肽注射液，用于鎮痛。但是注射給藥的局部反應可能比較明顯，安全范圍比較小。眼鏡蛇神經毒素的鎮痛作用的特點是起效慢、維持時間長，沒有耐受性，沒有成癮性，副作用很少。

眼鏡蛇神經毒素傳統上被認為是作用在α-7尼古丁受體（α-7 nAchR）上，是一個α-7 nAchR拮抗劑，但是神經毒素的藥理作用是否都與阻斷這一受體有關缺乏詳實的實驗研究。秦正紅實驗室對眼鏡蛇神經毒素鎮痛作用進行了全面研究，發現了它的新的作用機制和新的應用。在他們的研究中發現無論是長鏈還是短鏈神經毒素，鎮痛作用不能被阿片受體拮抗劑納洛酮阻斷，但可以被非選擇性膽堿能受體阻斷劑阿托品阻斷，提示膽堿能而非阿片系統與神經毒素的鎮痛作用有關。這一結論在疼痛電生理研究中也被證實。他們的研究還證明脊髓前角神經元、中央導水管周圍灰質、中縫核是神經毒素發揮鎮痛作用的中樞部位。進一步的實驗顯示神經毒素通過膽堿能M3/M4受體調節脊髓前角中間神經元的慢鈣通道，這一通道被認為在痛覺傳導中有重要作用。神經毒素對慢鈣離子通道的調節作用是通過激動M3/M4受體后信號機制實現的，神經毒素對鈉通道沒有影響。這些作用機制的發現為闡明神經毒素的鎮痛作用以及新型鎮痛藥的開發提供了新的思路。在他們最近發表的研究報告中，發現眼鏡蛇長鏈神經毒素（cobratoxin）能有效抑制甲醛誘導的炎性疼痛反應，這一作用不被納洛酮阻斷，但能被M和N受體阻斷劑阻斷，說明神經毒素具有抗炎和抑制炎性疼痛的作用，這些作用都與激動膽堿能的M和N受體均有關系，但以M型受體為主。炎癥尤其是非感染性反應參與了很多病例過程包括慢性疼痛，神經毒素的抗炎和抑制炎性疼痛無疑為蛇毒在鎮痛領域的應用和新藥開發開辟了新的方向。這個實驗室后繼的研究在蛇毒的免疫調節、抗炎、蛇毒的新鎮痛藥和新劑型研究方面將有更大的突破，期待為臨床提供作用強度介于阿片類和解熱鎮痛藥之間安全有效的鎮痛新藥。

這項研究的題目是：Involvement of cholinergic system in suppression of formalin-induced inflammatory pain by cobratoxin.

作者：史高娜，劉艷麗，林海鳴，楊世林，馮育林，Paul Reid, 秦正紅

聯系人：秦正紅，蘇州大學藥理學教授、博導。電話：0512－6588－2071；email: qinzhenhong@suda.edu.cn.