腎移植術(shù)后肺部感染的用藥方案優(yōu)化及藥學(xué)監(jiān)護(hù)

蔡 晶 遲德彪

（1.南方醫(yī)院藥學(xué)部 廣東 廣州 510515；2.南方醫(yī)科大學(xué)藥學(xué)院 廣東 廣州 510515）

腎移植后感染是術(shù)后最主要的并發(fā)癥， 常見于呼吸系統(tǒng)，具有病原種類繁多、病情發(fā)展快,死亡率高,病原體檢測(cè)困難等特點(diǎn)，也是腎移植患者的主要死因。 該類患者在應(yīng)用免疫抑制劑的基礎(chǔ)上，通常需要聯(lián)合應(yīng)用多種抗感染、營(yíng)養(yǎng)支持及激素類藥物，如何優(yōu)化治療方案來(lái)控制感染并防止器官移植后排斥反應(yīng)的發(fā)生，是臨床十分關(guān)注的問題,也是臨床藥師參與臨床實(shí)踐進(jìn)行藥學(xué)監(jiān)護(hù)的重點(diǎn)。

1 腎移植術(shù)后肺部感染的特點(diǎn)

腎移植術(shù)后肺部感染的病原菌，關(guān)注抗微生物藥物選擇腎移植術(shù)后患者肺部感染的病原菌，因腎移植術(shù)后不同時(shí)期免疫抑制劑的用法用量以及患者免疫功能狀態(tài)的不同有所差異。 腎移植術(shù)后患者肺部感染臨床癥狀常不典型，多伴有發(fā)熱、咳嗽、胸悶、氣促等癥狀，起病急、發(fā)展快、死亡率高。 腎移植術(shù)后易感菌與時(shí)間的關(guān)系可以分為3 個(gè)階段：第一階段為術(shù)后第1 個(gè)月，第二階段為術(shù)后2-6 月，第三階段為術(shù)后6個(gè)月以后，分別以院內(nèi)獲得性感染、機(jī)會(huì)性感染和社區(qū)獲得性感染的常見病原菌為主[1]。

2 腎移植術(shù)后肺部感染治療方案的制定

腎移植術(shù)后肺部感染病原體常見為細(xì)菌、真菌、病毒、結(jié)核分枝桿菌、卡氏肺孢子蟲等，革蘭陰性菌感染多見，雙重及混合感染也占相當(dāng)比例[2]。 一般來(lái)說(shuō)，針對(duì)移植后不同時(shí)期感染的可能致病菌不同，可經(jīng)驗(yàn)性給予廣譜抗生素，盡可能履蓋相關(guān)病原菌， 待病情得到有效控制后再采取降階梯治療，或者根據(jù)病原學(xué)結(jié)果及時(shí)調(diào)整抗感染治療方案。 并合理進(jìn)行免疫調(diào)節(jié)治療，同時(shí)給予全身支持及對(duì)癥治療。

治療藥物的合理應(yīng)用：

2.1 抗生素的選擇

在病原體未明確之前， 可根據(jù)患者癥狀體征的特點(diǎn)，結(jié)合當(dāng)?shù)厣鐓^(qū)或院內(nèi)感染的常見菌種， 給予廣譜抗生素治療，聯(lián)用多種抗感染藥物 （如： 抗細(xì)菌+抗病毒+抗真菌+抗寄生蟲）。 ①抗細(xì)菌：最好選擇具有協(xié)同作用的廣譜抗菌藥物聯(lián)用,以二聯(lián)為宜。 有學(xué)者認(rèn)為, 在腎移植后重癥肺部感染的治療中,抗生素按降階梯應(yīng)用,可顯著降低腎移植術(shù)后重癥肺部感染患者的病死率,大大優(yōu)于從窄譜到廣譜應(yīng)用抗生素[3]。 ②抗病毒：在治療過(guò)程中,需重視巨細(xì)胞病毒感染的可能,明確診斷后可選用更昔洛韋或膦甲酸鈉。③抗真菌：多見白色念珠菌和曲霉菌感染,可選用氟康唑、伏立康唑等進(jìn)行治療,療效較好。④抗寄生蟲：本病的發(fā)病多與器官移植術(shù)后有關(guān),應(yīng)予以充分重視。在治療中,可選用復(fù)方磺胺甲唑。對(duì)于結(jié)核的治療,因?yàn)榭菇Y(jié)核藥物副作用較大，應(yīng)在明確診斷后再進(jìn)行抗結(jié)核治療為宜。

2.2 免疫調(diào)節(jié)劑的使用

腎移植術(shù)后的嚴(yán)重肺部感染其主要誘因?yàn)槊庖咭种七^(guò)度導(dǎo)致,常用的免疫抑制劑有環(huán)孢素A、他克莫司、嗎替麥考酚酯等。 免疫抑制劑的血藥濃度對(duì)腎移植術(shù)后患者至關(guān)重要，若血藥濃度偏低，會(huì)造成宿主對(duì)移植物的排異反應(yīng)增加，降低移植腎的存活時(shí)間；濃度偏高，不僅增加了免疫抑制劑的不良反應(yīng)，還會(huì)導(dǎo)致繼發(fā)感染風(fēng)險(xiǎn)的增加。 在積極抗感染的同時(shí)調(diào)整免疫抑制劑的使用是有效的治療方案。 根據(jù)病情的需要并結(jié)合患者的病情和各項(xiàng)檢驗(yàn)指標(biāo)來(lái)調(diào)整用藥劑量,減少甚至停用免疫抑制劑, 并同時(shí)對(duì)免疫抑制劑進(jìn)行定期血藥濃度監(jiān)測(cè),保證這些藥物的合理、安全應(yīng)用。 資料[4]顯示,腎移植術(shù)后1 個(gè)月內(nèi)環(huán)孢素A 的谷濃度250-400ng/mL，1-3 個(gè)月200-350ng/mL，3-6 個(gè)月180-300ng/mL，6-12 個(gè)月100-200ng/mL，1-2 年100-150ng/mL，2 年以上90-150ng/mL[5]。 當(dāng)環(huán)孢素A 的血藥谷濃度處于合理水平時(shí),既能有效控制肺部感染,又能極大限度地減少排斥反應(yīng)的發(fā)生,避免移植腎的部分損害。 另外， 在感染初期可選用大劑量免疫球蛋白（100-250mg/kg/d）靜脈注射作為輔助治療,對(duì)改善患者免疫抑制過(guò)度的狀況、阻止病情進(jìn)一步發(fā)展、降低重癥肺部感染的發(fā)生率和死亡率有一定的療效[5]。

2.3 糖皮質(zhì)激素的應(yīng)用

在抗感染初期使用適量的潑尼松龍減輕炎癥反應(yīng)和肺泡滲出有效；治療后期對(duì)抑制纖維母細(xì)胞增生和肉芽組織形成、減輕肺間質(zhì)纖維化亦有效果。 同時(shí),使用潑尼松龍還對(duì)抑制移植腎的排異反應(yīng)有協(xié)同作用。 如肺孢子蟲感染時(shí)，可使用潑尼松口服80mg/d，連用5d 后減量至40mg/d 維持,根據(jù)臨床表現(xiàn)再減量至20mg/d,連用11 天，或給與等效劑量靜脈制劑[6]。

2.4 營(yíng)養(yǎng)支持及對(duì)癥治療

在腎移植術(shù)后感染治療中, 應(yīng)重視水、 電解質(zhì)和酸堿平衡,給予充分的營(yíng)養(yǎng)支持,并可用白蛋白等藥物糾正低蛋白血癥,促進(jìn)患者的康復(fù)。

3 腎移植術(shù)后肺部感染患者的藥學(xué)監(jiān)護(hù)要點(diǎn)

3.1 血藥濃度監(jiān)測(cè)

全血中免疫抑制劑的治療含量的范圍并非固定，對(duì)免疫抑制劑的個(gè)體差異、患者病情狀態(tài)的多樣性，移植的類型、移植后時(shí)間等諸多因素， 最終決定不同患者的最佳濃度不一。單獨(dú)的血藥濃度結(jié)果不能作為改變治療方案的唯一指標(biāo)，在進(jìn)行治療方案調(diào)整之前還應(yīng)進(jìn)一步結(jié)合患者的手術(shù)情況、用藥情況、肝腎功能、血象、免疫功能及尿量等指標(biāo)綜合判斷分析。 因此，作為臨床藥師不能根據(jù)TDM 結(jié)果發(fā)放只有監(jiān)測(cè)結(jié)果的報(bào)告單，而是詳細(xì)詢問病史、手術(shù)時(shí)間、用藥史尤其是合并用藥情況，并參照臨床其他檢驗(yàn)指標(biāo)來(lái)制定個(gè)體化給藥方案，指導(dǎo)患者安全用藥。

3.2 關(guān)注潛在的藥物相互作用及不良反應(yīng)

①腎移植并發(fā)肺部感染患者應(yīng)用的免疫抑制劑主要經(jīng)細(xì)胞色素酶CYP3A4 代謝， 而抗感染藥物多為細(xì)胞色素CYP450 酶誘導(dǎo)劑（如利福平等）或CYP450 酶抑制劑（如氟康唑、伏立康唑等），因此該類患者是發(fā)生藥物相互作用的高危人群，腎移植術(shù)后肺部感染患者合并用藥時(shí)，應(yīng)結(jié)合藥物的不同特點(diǎn)，有針對(duì)性調(diào)整給藥方案。 ②在應(yīng)用糖皮質(zhì)激素時(shí),應(yīng)注意消化道潰瘍的發(fā)生,合理給予抑酸劑和胃黏膜保護(hù)劑。③在感染治療過(guò)程中大量用藥,會(huì)加重肝臟的負(fù)擔(dān),尤其是本身有肝臟基礎(chǔ)病變的患者,可給予護(hù)肝藥輔助治療。④腎移植術(shù)后感染治療應(yīng)用的抗生素品種多,療程也較長(zhǎng),易引起二重感染和菌群失調(diào), 可給予雙歧桿菌活菌制劑等調(diào)節(jié)腸道菌群劑。

3.3 減少藥物對(duì)移植腎的損害

對(duì)于腎移植術(shù)后肺部感染患者來(lái)說(shuō)，如何有效地控制感染并保護(hù)移植腎的功能是非常重要的。 除了確定免疫抑制劑的最佳使用劑量，避免其濃度過(guò)高或過(guò)低，還需關(guān)注合并用藥對(duì)移植腎的損害。 該類患者應(yīng)盡量避免使用有腎毒性的藥物如：氨基糖苷類、兩性霉素B、萬(wàn)古霉素、環(huán)丙沙星、甲氧芐胺嘧啶等。 確有應(yīng)用指征時(shí)，需評(píng)估患者腎功能，參考治療指南及臨床經(jīng)驗(yàn)進(jìn)行劑量調(diào)整。

實(shí)踐證明， 臨床藥師參與個(gè)體化給藥方案設(shè)計(jì)工作，須具備一系列相關(guān)藥學(xué)知識(shí)與實(shí)踐經(jīng)驗(yàn)，正確理解檢驗(yàn)指標(biāo)與治療效果之間的關(guān)系，從而協(xié)助臨床醫(yī)生設(shè)計(jì)并調(diào)整有效的治療方案。 腎移植患者具有病情復(fù)雜、用藥種類繁多、肝腎功能受損、免疫功能低下等特點(diǎn)，在臨床實(shí)踐過(guò)程中，臨床藥師應(yīng)向患者介紹相關(guān)用藥知識(shí)，確保患者嚴(yán)格按照醫(yī)囑服用免疫抑制劑，不可隨意停藥、減量或改用其他藥物，提高患者服藥依從性。 因此，臨床藥師開展個(gè)體化給藥工作，為患者提供安全、有效、經(jīng)濟(jì)、合理的藥物治療方案，具有十分重要的意義。S

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