肺結核合并糖尿病對抗結核藥物血藥濃度的影響

李艷靜 高微微 常占平 孫瑞敏 韓喜琴 李站領

我國是22個結核病高負擔國家之一，結核病患者占全球總患者數的1／4。我國成人糖尿病的發病率為10%［1］，肺結核和糖尿病互相影響，肺結核合并糖尿病患者常具有進展快、療效差、耐藥率高等臨床特點。肺結核合并糖尿病患者的耐藥率明顯高于非糖尿病肺結核患者。吡嗪酰胺（PZA）和左氧氟沙星（Lfx）是耐藥結核病、尤其是耐多藥結核病（MDR－TB）的可選藥物。PZA主要經肝臟代謝，Lfx主要經過腎臟代謝。筆者觀察糖尿病合并肺結核及單純肺結核患者服用此2種抗結核藥物后血藥峰濃度情況，為臨床合理用藥提供理論依據。

資料和方法

一、患者選擇

肺結核診斷標準參考《肺結核診斷和治療指南》［2］，糖尿病診斷標準符合文獻［3］的規定。初治患者應用“INH、RFP、PZA、EMB”聯合治療，根據復治患者臨床用藥史及藥敏結果選用4～6種敏感抗結核藥物。Lfx組均為復治患者，應用PZA組既有初治又有復治患者，因此Lfx組與PZA組入選者時間段不同。所有患者均為北京胸科醫院住院糖尿病合并肺結核患者中的抽血患者，3例為1型糖尿病，其余均為2型糖尿病，且均同時征求患者同意，符合倫理學要求。

1.觀察組：（1）Lfx組：2009年10月至2010年4月在北京胸科醫院住院的糖尿病合并肺結核患者中，以隨機數字表法選取應用Lfx抗結核治療的患者共30例。男22例，女8例；年齡23～75歲，平均年齡（54.90±13.37）歲；體質量44～93kg，平均體質量（62.85±11.16）kg。肝腎功能正常，除外肝腎疾病及高血壓病。（2）PZA組：在2008年4月至2010年4月住院的糖尿病合并肺結核患者中，以隨機數字表法選取應用PZA的患者共20例。男17例，女3例；年齡20～72歲，平均年齡（51.00±11.98）歲；體質量45～93kg，平均體質量（65.78±12.86）kg。肝腎功能正常，除外肝腎疾病及高血壓病。

2.對照組：（1）Lfx組：以隨機數字表法選取同期住院的單純肺結核患者30例，除外肝腎疾病及高血壓病，肝腎功能正常。男18例，女12例；年齡23～75歲，平均年齡（46.63±19.08）歲；體質量42～70kg，平均體質量（59.12±9.46）kg。（2）PZA組：以隨機數字表法選取同期住院的單純肺結核患者20例，除外肝腎疾病及高血壓病，肝腎功能正常。男14例，女6例；年齡22～75歲，平均年齡（48.00±13.42）歲；體質量52～70kg，平均體質量（61.03±9.60）kg。

服用Lfx和PZA分別分成體質量大于65kg組與體質量小于65kg組，血藥濃度通過t檢驗差異無統計學意義（表1）。

表1 體質量大于65kg組與體質量小于65kg組血藥峰濃度的比較

糖尿病組降糖藥物應用胰島素和阿卡波糖，服用抗結核藥物的時候與降糖藥物分開服用。兩組年齡及體質量差異無統計學意義（P值均＞0.05）（表2，3）。

表2 采用不同藥物兩組間年齡的比較

二、藥品和具體操作方法

1.藥品：Lfx分散片規格：100mg／片，北京雙鶴藥業股份有限公司；PZA：0.25g／片，重慶科瑞制藥有限責任公司。

表3 采用不同藥物兩組間體質量的比較

2.給藥的方法和血液的采集：PZA 0.5g／次，口服3次／d；Lfx 0.4g／次，口服1次／d（體質量大于65kg者Lfx應用0.6g／次，口服1次／d）。患者連用7d后，第8天晨起空腹服用上述藥物后1.5～2h抽取靜脈血3ml。

3.血藥濃度的測定：抽取靜脈血后送往藥物研究室應用高效液相色譜儀器（HPLC）測定上述2種藥物的血藥峰濃度。

4.患者資料的收集和數據處理：收集患者相關資料及2種藥物的血藥峰濃度數據，運用SPSS 13.0軟件將糖尿病組和單純肺結核組之間的相關因素、藥物峰濃度進行比較，通過方差分析計算相應P值，P＜0.05為差異有統計學意義。

結 果

一、糖尿病組與單純肺結核組抗結核藥物的血藥濃度數據分析結果

Lfx在糖尿病組的血藥峰濃度較單純肺結核組明顯升高，差異有統計學意義（P＜0.05）；而PZA血藥峰濃度兩組間差異無統計學意義（P＞0.05）（表4）。

表4 不同藥物在糖尿病組與單純肺結核組中的血藥峰濃度分析

二、Lfx與PZA聯用對兩藥血藥峰濃度的影響

Lfx與PZA聯用對Lfx血藥峰濃度無影響（P＞0.05）。反之，PZA與Lfx聯用對PZA血藥峰濃度無影響（P＞0.05）（表5）。

表5 Lfx與PZA相互對血藥峰濃度的影響情況

討 論

結核病和糖尿病關系密切，肺結核是糖尿病的常見并發癥之一［4］。據統計，糖尿病并發肺結核的發病率比正常人高2～8倍。英國統計2005年新發現的肺結核患者3461例中384例患有糖尿病［5］。糖尿病患者的糖代謝紊亂、細胞免疫功能低下、血液及組織內含糖量高，使機體易感染Mtb或者Mtb易內源性復燃；加之組織內含糖高、蛋白質及脂質代謝障礙、呼吸道黏膜抵抗力減退、微循環障礙等原因，利于 Mtb在體內繁殖［6］。糖尿病發病年齡以40～60歲為最多，結核病高峰年齡與其吻合。2種病互相影響，互相促進發展，2種病并存時中重度者占70%以上［6］，增加了肺結核的治療難度。以往對肺結核患者使用抗結核藥物的藥代動力學研究居多，研究糖尿病合并肺結核的血藥峰濃度未見報道，血藥峰濃度為具體時間點的血藥濃度，在臨床上更容易應用和推廣。

糖尿病患者常伴有心、肝、腎等多臟器的損害，妨礙抗結核藥物吸收利用，從而使部分患者的肺結核病難以控制。早期合理治療是關鍵。目前PZA藥物敏感實驗未在臨床廣泛應用，對其藥物評價指標甚少，研究其血藥濃度也是對臨床應用指導的方法之一。PZA是一種煙酰胺類似物，在酸性環境中才有抗菌活性，最低抑菌濃度（MIC）與pH值在7.0以下存在很好的正相關性［7］。其在酸性環境下表現出很強的抗Mtb活性，在pH 5.5時殺菌作用最強。PZA在體內的抑菌濃度為12.5μg／ml，50μg／ml時可殺滅Mtb，細胞內抑制Mtb的濃度比在細胞外低10倍，對中性和堿性環境中的Mtb幾乎無抑菌作用。本研究結果顯示有無糖尿病對PZA的血藥峰濃度無影響，與文獻［8］報道的結果一致。推測主要是因為PZA經肝臟代謝，而糖尿病對肝臟影響較小。提示肺結核合并糖尿病患者應用PZA藥物治療時，一般無需調整該藥物用量。

Lfx是喹諾酮類藥物之一，具有抗菌譜廣、抗菌作用強、口服吸收快、組織內和細胞內藥物濃度高、患者耐受性好等特點［9］，并且與現有的其他抗結核藥物間無交叉耐藥性。其是氧氟沙星（Oflx）的左旋光學異構體（L型－光學異構體），作用于Mtb脫氧核糖核酸拓撲異構酶Ⅱ，抑制細菌DNA旋轉酶（DNA gyrase）A亞單位，從而抑制DNA復制和合成，達到抗菌效果。對細胞內和細胞外的Mtb的抑菌或殺菌活性為Oflx的2倍［10］。本研究結果顯示糖尿病合并肺結核患者的Lfx血藥峰濃度為（8.03±2.60）μg／ml，單純肺結核的 Lfx血藥峰濃度為（6.66±1.76）μg／ml（P＜0.05），提示糖尿病合并肺結核患者Lfx的血藥峰濃度較單純肺結核高，與高微微等［11］報道一致。由于糖尿病患者易出現腎功能損害，即使腎功能和尿檢驗指標未見異常，也會因糖尿病引起微血管的病變，引起腎功能潛在的損害。所以，對合并糖尿病的患者使用經腎臟代謝的藥物時應慎重。考慮Lfx經腎臟代謝，建議糖尿病合并肺結核患者，在應用Lfx抗結核治療時，要注意監測血藥峰濃度，當血藥濃度較高（尤其大于10.0μg／ml，本研究監測過程中發現血藥濃度大于10.0μg／ml時，肝功能輕度異常多見，且有不同程度運動系統損害）時注意減量或者停藥，以免引起藥物劑量相關的不良反應，影響抗結核治療。

糖尿病合并結核病治療過程的關鍵是積極控制血糖，血糖控制較好的患者其抗結核治療效果明顯高于血糖控制差的患者［12-13］。本研究結果提示肺結核合并糖尿病患者對PZA血藥濃度影響不大，一般無需調整該藥物用量；而對Lfx的影響較大，應該監測血藥濃度及根據實際情況調整藥物用量。尤其是合并糖尿病的肺結核患者常伴有心、肝、腎等多臟器的損害，治療藥物的選擇要慎重，治療過程中要根據個體的差異合理調整藥物劑量。

［1］Yang W，Lu J，Weng J，et al.Prevalence of diabetes among men and women in China.N Engl J Med，2010，362（12）：1090－1101.

［2］中華醫學會結核病學分會.肺結核診斷和治療指南.中華結核和呼吸雜志，2001，24（2）：70－74.

［3］World Health Organization Department of Noncommunicable Disease Surveillance.WHO專家咨詢報告：糖尿病的定義、診斷、分型與糖尿病并發癥／／糖尿病的診斷與分類.錢榮立，譯.中國糖尿病雜志，2000，8（1）：5－6.

［4］朱耀進，許龍.肺結核合并糖尿病在我國診斷治療的研究進展.臨床肺科雜志，2007，12（1）：54－55.

［5］Walker C，Unwin N.Estimates of the impact of diabetes on the incidence of pulmonary tuberculosis in different ethnic groups in England.Thorax，2010，65（7）：578－581.

［6］馬玙，朱莉貞，潘毓萱.結核病.北京：人民衛生出版社，2006.

［7］敖軍平，陳季武，習兵霞，等.結核分枝桿菌耐吡嗪酰胺機制研究進展.國外醫藥抗生素分冊，2006，27（3）：97－99.

［8］Ruslami R，Nijland HM，Adhiarta IG，et al.Pharmacokinetics of antituberculosis drugs in pulmonary tuberculosis patients with type 2diabetes.Antimicrob Agents Chemother，2010，54（3）：1068－1074.

［9］馬玙，黃學銳.喹諾酮類藥物的抗結核作用.中國醫院用藥評價與分析，2004，4（5）：305－307.

［10］陸宇，朱莉貞，段連山.左氧氟沙星的抗結核作用研究.中華結核和呼吸雜志，2000，23（1）：50－54.

［11］高微微，段連山，黃學銳，等.合并糖尿病肺結核與無糖尿病結核病人的三種抗結核藥物藥代動力學觀察.中國防癆雜志，2003，25（2）：71－74.

［12］莫子韶，胡欣，陸新虹，等.糖尿病合并肺結核的治療.中外醫療，2010，29（10）：62.

［13］梅月志，楊莉明.肺結核合并糖尿病的血糖濃度與抗結核治療療效的臨床研究.中國現代藥物應用，2009，3（24）：28－29.