宮頸細(xì)胞學(xué)檢查為意義不明確的非典型鱗狀細(xì)胞患者的分流處理探討

張宏珍，張巧玉，成爭先，溫 娜，陳小燕

（中國人民解放軍第三○九醫(yī)院婦產(chǎn)科，北京 100091）

宮頸癌是發(fā)展中國家最常見的婦科惡性腫瘤。2007年發(fā)達(dá)國家宮頸癌為87466例，而發(fā)展中國家為473430例［1］。細(xì)胞學(xué)檢查作為癌前病變或早期宮頸癌篩查的最有效手段［2］。細(xì)胞學(xué)檢查結(jié)果為意義不明確的非典型鱗狀細(xì)胞（ASCUS）宮頸病理檢查結(jié)果差異很大，可以是正常的宮頸組織或?qū)m頸浸潤癌，細(xì)胞學(xué)檢查的敏感性低于50%，可能遺漏宮頸上皮內(nèi)瘤變（CIN）Ⅲ或癌［3］。因此，對ASCUS正確的進(jìn)一步處理策略非常重要。已經(jīng)公認(rèn)的是人乳頭狀瘤病毒（HPV－DNA）感染可以導(dǎo)致宮頸癌，80%以上的宮頸癌是可以預(yù)防的，高危型人乳頭狀瘤病毒檢測已經(jīng)成為美國非典型鱗狀上皮細(xì)胞（ASCUS）患者的常規(guī)檢查，并成為許多陰道鏡檢查后和臨床處理后獨(dú)立的隨訪項(xiàng)目［4－6］。美國宮頸癌篩查指南建議對30歲以上女性進(jìn)行巴氏試驗(yàn)及高危型HPV的檢測，并且對二者均為陰性者每隔3年篩查1次［4－7］。本文對218例ASCUS患者采用高危型HPV－DNA檢測和電子陰道鏡檢查，同時(shí)對HPV－DNA陽性者在陰道鏡下進(jìn)行活組織檢查。本研究旨在探討高危型HPV－DNA檢測在ASCUS患者的進(jìn)一步處理中的價(jià)值。

1 資料與方法

1.1 一般資料 對2008年7月至2010年11月在本院婦產(chǎn)科門診因?qū)m頸疾病就診的患者行液基薄層細(xì)胞學(xué)檢查（TCT）結(jié)果為ASCUS者，且進(jìn)行高危型人乳頭瘤病毒DNA（HPVDNA）檢測及陰道鏡下宮頸活檢的218例患者作為研究對象，孕婦不納入研究。218例ASCUS患者平均年齡為38.7歲（18～63歲），初次性生活的平均年齡為20.4歲（14～28歲），性伴侶的平均數(shù)量為1.6個(gè)，有白帶增多或接觸性出血者161例，無癥狀者57例。

1.2 方法

1.2.1 宮頸細(xì)胞學(xué)檢查 患者檢查前3d不做陰道沖洗或陰道給藥，24h內(nèi)禁止性生活。采用TCT進(jìn)行檢測，采用宮頸刷收集子宮頸外口、宮頸管脫落細(xì)胞，并立即洗入裝有保存液的樣本保存瓶中，經(jīng)過美國新柏氏公司提供的TinPrep2000處理儀對樣品進(jìn)行檢測。細(xì)胞學(xué)診斷標(biāo)準(zhǔn)采用TBS分類法。

1.2.2 HPV－DNA檢測 采用美國Digene公司提供的HC2－HPV－DNA檢測技術(shù)，可同時(shí)檢測出13種高危型 HPV。≥5000拷貝為陽性。按試劑盒操作步驟進(jìn)行檢測。閾值設(shè)定:取3～10個(gè)循環(huán)的熒光信號；閾值設(shè)定原則以閾值線恰好超過正常陰性對照品擴(kuò)增曲線的最高點(diǎn)，且CT值＝0.0為準(zhǔn)。結(jié)果判定:樣品CT值顯示為Undet判定為陰性；樣品CT≤32，判定為陽性；若32＜CT＜35的樣本建議重做，重做CT＜35者為陽性，否則為陰性。

1.2.3 陰道檢查和宮頸活檢 對宮頸先后施以生理鹽水、3%～5%醋酸及魯格液染色，并在光電一體數(shù)碼成像系統(tǒng)指引下，觀察宮頸有無黏膜白斑、異型血管、醋酸白上皮、鑲嵌及碘染色陽性區(qū)域，對可疑病灶進(jìn)行定位活檢，若鏡下未發(fā)現(xiàn)異常病灶，在宮頸3、6、9、12點(diǎn)取活檢或?qū)m頸搔刮取宮頸管組織。陰道鏡檢查及宮頸活檢等由婦產(chǎn)科專職醫(yī)生完成。所有病理檢查均由本院具有豐富經(jīng)驗(yàn)的專職病理科醫(yī)生完成。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 采用SPSS11.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析，率的比較采用χ2檢驗(yàn)，P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 ASCUS與組織學(xué)的相關(guān)性 218例TCT診斷為ASCUS，陰道鏡下定位活檢組織病理學(xué)結(jié)果顯示，正常宮頸組織或良性病變47.71%，CINⅠ為37.16%，CINⅡ?yàn)?.17%，CINⅢ為5.05%，見表1。

2.2 高危型HPV與組織學(xué)的相關(guān)性 218例ASCUS患者中高危型HPV陽性113例（51.85%），其中陰道鏡下宮頸活檢病理檢查結(jié)果為正常宮頸5例，炎癥11例，CINⅠ66例，CINⅡ18例，CINⅢ11例，浸潤癌中2例，組織學(xué)結(jié)果為CIN以上97例，檢出率為85.84%。高危型HPV與陰道鏡定位下活檢的組織病理學(xué)結(jié)果的相關(guān)性見表1。高危型HPV－DNA陽性組CIN檢出率為85.84%，明顯高于陰性組的16.19%，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。33例高級別CIN中有31例高危型HPV－DNA陽性。

2.3 陰道鏡下評估與組織學(xué)的相關(guān)性 218例ASCUS患者陰道鏡檢查，擬診為CIN以上94例，其中CINⅠ65例，CINⅡ17例，CINⅢ10例，浸潤癌2例。與宮頸組織學(xué)病理檢查結(jié)果相符68例（CINⅠ50例，CINⅡ8例，CINⅢ8例，浸潤癌2例），陰道鏡評估與病理診斷符合率為59.65%，見表2。

表1 高危型HPV－DNA檢測與陰道鏡下宮頸活檢病理檢查結(jié)果的關(guān)系［n（%）］

表2 陰道鏡評估與活檢病理結(jié)果的相關(guān)性（n）

3 討 論

細(xì)胞學(xué)檢查是目前宮頸癌篩查中應(yīng)用最廣、最有效的檢查手段。細(xì)胞學(xué)篩查結(jié)果異常通常與病理學(xué)結(jié)果有關(guān)。大量研究結(jié)果顯示，ASCUS可能是反應(yīng)性變化，也可能隱藏著CIN，甚至癌變，宮頸活檢病理結(jié)果可以是正常，也可能為宮頸浸潤癌。作者對218例TCT診斷為ASCUS并進(jìn)行了陰道鏡下定位活檢組織病理學(xué)結(jié)果顯示:陰道鏡評估與病理診斷符合率為59.65%，與宋淑芳等［8］報(bào)道的結(jié)果相近。文獻(xiàn)報(bào)道在陰道鏡下評估中20%～60%的ASCUS與CIN有關(guān)。因此，對這類患者的處理策略是要將高級別的宮頸癌前病變鑒別出來。目前對ASCUS患者的處理流程仍沒有統(tǒng)一認(rèn)識，對ASCUS的處理在既往常局限于陰道鏡隨訪和重復(fù)細(xì)胞學(xué)檢查。大量文獻(xiàn)證實(shí)，這種診斷缺乏重復(fù)性，細(xì)胞學(xué)檢測存在較高的變異性和存在遺漏少量但明確宮頸癌前的病變（CINⅡ～Ⅲ）的風(fēng)險(xiǎn)。3～6個(gè)月隨訪1次細(xì)胞學(xué)檢查，可能存在延誤診斷和隨訪缺失的問題。而立即在陰道鏡下行宮頸活檢，這對發(fā)現(xiàn)癌前高度病變（HSIL）具有較高的敏感性、特異性，還可減少隨訪中斷，但并不是所有的ASCUS患者都需要做陰道鏡檢查。同時(shí)患者在等待復(fù)查的過程中承受著較大焦慮和精神壓力，故對細(xì)胞學(xué)診斷為ASCUS的患者行進(jìn)一步分流檢查十分重要。

高危型HPV是引起子宮頸癌及其癌前病變的必要因素。雖然高危型HPV感染可在一般人群中流行，但通常是短暫的，很少引起臨床癥狀，只有持續(xù)感染HPV的婦女，才成為子宮頸癌的高危人群。目前已有基于HPV相關(guān)疫苗用于預(yù)防宮頸癌的報(bào)道［9］。持續(xù) HPV16感染的ASCUS患者中CINⅢ發(fā)生率明顯高于沒有持續(xù)HPV16感染的ASCUS患者（P＜0.01）［10］。細(xì)胞學(xué)異常的HPV陰性患者中很少發(fā)展為宮頸癌前病變［11］。Atkins等［12］對ASCUS患者2年的隨訪結(jié)果顯示，1796例HPV陰性的女性在2年內(nèi)沒有1例發(fā)生癌變，然而，HPV陽性者中有7例發(fā)生了癌變。同樣在另一項(xiàng)研究顯示，1591例HPV陰性的ASCUS患者中僅22例（1.4%）發(fā)展為CINⅢ或癌癥，而HPV陽性的1767例ASCUS患者中則有269（15.2%）發(fā)展成CINⅢ或癌（P＜0.001），HPV試驗(yàn)的特異性明顯高于細(xì)胞學(xué)檢查（P＜0.001）［13］。細(xì)胞學(xué)檢查、HPV檢測或聯(lián)合細(xì)胞學(xué)、HPV檢測試驗(yàn)對CINⅢ或?qū)m頸癌的陽性預(yù)測值分別為2.6%、2.3%和2.2%，但陰性預(yù)測值分別為99.7%、99.8%、100%，提示HPV檢測對宮頸癌癌前病變或?qū)m頸癌具有較高的陰性預(yù)測值，使HPV檢測成為ASCUS處理策略中非常有生機(jī)的選擇［14］。這些研究均提示，高危型HPV具有較高的陰性預(yù)測值，為了避免不必要的陰道鏡檢查，高危型HPV檢測是評估患者是否真的面臨宮頸癌風(fēng)險(xiǎn)的理想選擇。本院采用的高危型 HPV－DNAⅡ代雜交捕獲實(shí)驗(yàn)（HC2）能夠同時(shí)檢測出與宮頸癌密切相關(guān)的13種高危型HPV。HC2是目前惟一被美國FDA批準(zhǔn)用于宮頸癌篩查的HPV檢測法，是一個(gè)放大的酶標(biāo)板技術(shù)。本研究218例ASCUS患者中，高危型 HPV－DNA陽性組CIN檢出率為85.84%，明顯高于陰性組的16.19%，CINⅢ及浸潤癌均為高危型 HPV－DNA陽性。高危型 HPV感染在炎癥組為20.37%，CINⅠ組為81.48%，CINⅡ組為90%，CINⅢ組為100%，宮頸癌組為100%，提示高危型HPV陽性率隨著病理學(xué)病變程度的加重而增加，與陳寶蓮［15］的研究結(jié)果類似。

綜上所述，高危型HPV－DNA檢測對ASCUS具有分流作用，高危型HPV陰性者可于6～12個(gè)月復(fù)查重復(fù)細(xì)胞學(xué)檢查，陽性者則應(yīng)及時(shí)作陰道鏡檢查，從而可以降低陰道鏡檢查率而仍有較高的宮頸病變檢出率，減輕患者負(fù)擔(dān)，節(jié)約醫(yī)療資源。

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