慢性髓細胞白血病和Ph+急性淋巴細胞白血病口服治療藥Ponatinib

Ponatinib(又名AP-24534)是由ARIAD制藥公司開發用于治療慢性髓細胞白血病(CML)和Ph染色體陽性急性淋巴細胞白血病(Ph+ALL)的口服藥物，為一種多靶向酪氨酸激酶抑制劑，其主要靶點是CML和Ph+ALL特有的標志性異常酪氨酸激酶BCR-ABL。CML的病理特征是，由于異常基因表達而產生BCR-ABL蛋白，導致骨髓過度和無節制地產生大量白細胞并積聚于血液中(CML的慢性期)，隨后快速發展進入侵襲期(CML的加速期或急變期)。而Ph+ALL患者所攜帶的Ph染色體即可產生BCRABL，該類白血病較CML更具侵襲性，也更兇險，臨床上對其通常采用化療和酪氨酸激酶抑制劑聯合治療。然而，據臨床統計，近兩年已約有22% ～33%的患者因不良反應或無效等而中止使用目前這兩種白血病的一線治療藥imatimib、nilotinib和dasatinib，尤其是攜有發生 T315I突變的 BCR-ABL(BCRABLT315I的白血病患者對這些一線藥物均會產生耐藥性。體內外實驗則顯示，ponatinib對這類白血病具有顯著療效。

本品化學結構式:

藥理作用 Ponatinib是ARIAD公司利用其基于結構的計算機輔助藥物設計平臺而設計合成的高特異性BCR-ABL抑制劑。臨床前研究顯示，本品不僅能有效抑制野生型 BCR-ABL，在 40 nmol·L－1濃度下還可完全抑制包括BCR-ABLT315I在內的各種臨床相關的BCR-ABL突變體，其對野生型BCR-ABL及其突變體的IC50均達低納摩爾級水平;且先給小鼠靜注表達BCR-ABLT315I的Ba/F3細胞后，再經口給予本品(10 mg·kg－1，qd，持續 19 d)，可顯著延長小鼠的存活期;此外，本品亦能廣泛抑制 FLT3、FGFR和VEGFR等其他酪氨酸激酶家族，這些激酶普遍存在于各種腫瘤中，大多是重要的臨床治療靶點，提示本品具有潛在的廣譜抗癌作用;但本品對Aurora激酶幾乎無抑制作用。

在一項小鼠實驗中，小鼠經口單劑量接受本品2.5 或 30 mg·kg－1后的第 2、6 和 24 h，本品的血藥濃度分別為 90、58 和 2 nmol·L－1或 782、561 和8 nmol·L－1。這一結果表明，本品以上述劑量經口給藥后，其血藥濃度維持在體外抑制BCR-ABL及突變體的IC50以上的時間可超過6 h。

此外，小鼠實驗還顯示，本品以單劑量(30 mg·kg－1)經口給予小鼠后6 h，其腦和血漿藥物濃度比達1.60。而在目前上市的CML/ALL治療藥中，只有dasatinib可透過人血腦屏障，其腦和血漿藥物濃度比也僅達0.05～0.28。因此表明，本品具有較高的血腦屏障穿透能力，對晚期CML發展為中樞神經系統Ph+白血病的患者的治療極具潛在應用價值。

臨床研究 在一項名為PACE的關鍵性Ⅱ期臨床試驗中，給444名曾經其他酪氨酸激酶抑制劑治療過的慢性期和晚期(包括加速期或急變期)CML及Ph+ALL患者口服使用ponatinib(45 mg，qd)，主要考察指標分別是細胞遺傳學療效反應和血液學療效反應。結果顯示，在所有可評價的267名慢性期CML受試者中，有54%的人(n=144)產生主要細胞遺傳學療效反應(MCyR，即骨髓中期分裂細胞中Ph+細胞減少至35%以下)，44%的人產生完全細胞遺傳學療效反應(CCyR，即Ph+細胞完全消失)，且93%的受試者其療效反應可持續達1年，這類受試者的隨訪期中值為10.1個月;而在其中64名攜有BCR-ABLT315I突變體的慢性期CML受試者中，有70%的人(n=45)產生MCyR，此外，在19名先前僅接受過一種其他酪氨酸激酶抑制劑治療(13名接受過imatinib治療，6名接受過dasatinib或nilotinib治療)的慢性期CML受試者中，有84%的人(n=16)產生MCyR;在對其他酪氨酸激酶抑制劑藥物耐藥或不能耐受的65名加速期CML受試者和48名急變期CML或Ph+ALL受試者中，分別有60%(n=39)和35%(n=17)的受試者產生主要血液學療效反應(MaHR)，34%(n=22)和27%(n=13)的人產生MCyR，20%(n=13)和23%(n=11)的人產生CCyR，而在攜有BCRABLT315I的18名加速期CML受試者和46名急變期CML或Ph+ALL受試者中，分別有50%(n=9)和33%(n=15)的人產生MaHR;本品安全性良好，常見不良反應包括血小板減少(35%)、皮疹(32%)、皮膚干燥(30%)、腹痛(22%)和頭痛(18%)，偶見血清脂肪酶升高、疲勞和關節痛等副作用，而此前在本品Ⅰ期臨床試驗中出現過的劑量限制性毒性反應——胰腺炎的發生率也僅為6%。

ARIAD公司已于2012年3季度啟動一項以imatinib為陽性對照、在新診斷的CML患者中進行的本品Ⅲ期臨床研究，約500名受試者將按1∶1隨機分組，口服本品(45 mg，qd)或 imatinib(400 mg，qd)，主要考察指標為治療12個月后受試者的主要分子學反應［major molecular response，MMR，即依據國際評分(IS)，骨髓細胞中BCR-ABL轉錄水平，小于或等于0.1%］，次級指標包括受試者12個月后CCyR、無惡化生存期和總生存期以及3個月后BCR-ABL轉錄水平降至10%或以下的比例與5年后的MMR。在上述PACEⅡ期臨床試驗中，可評價的267名慢性期CML受試者里，有30%的人(n=79)產生MMR，在其中攜有BCR-ABLT315I的64名受試者中，有50%的人(n=32)產生 MMR。基于PACE試驗的陽性結果，ARIAD公司已于2012年7月向美國FDA遞交了本品的新藥申請(NDA)，并也將很快在歐盟遞交本品的上市申請。