內質網應激介導的腎損傷及干預和保護策略

邢同岳， 江振洲， 蘇鈺文， 王 濤， 張陸勇*

(1.中國藥科大學新藥篩選中心，江蘇 南京 210009;2.中國藥科大學藥物質量與安全預警教育部重點實驗室，江蘇 南京 210009;3.中國藥科大學江蘇省藥效研究與評價服務中心，江蘇 南京 210009)

內質網是真核細胞內廣泛分布的網狀膜系統，為十分重要的細胞器，主要負責胞內蛋白的生物合成和翻譯后的折疊修飾以及鈣穩態的調節等。各種生理病理因素的刺激均可能對內質網功能產生不利影響，導致未折疊和錯誤折疊蛋白在內質網內腔聚集，繼而引起內質網蛋白合成暫停、胞內鈣穩態失衡和脂質合成紊亂等，這一系列的病理過程統稱為內質網應激(endoplasmic reticulumstress，ERS)。

腎臟是機體最重要的代謝器官之一，也是外源性化合物毒性作用的主要靶器官。研究表明，內質網可能是藥物引發腎損傷的重要胞質靶點，且ERS參與了腎毒物引發的腎損傷過程，也是促進腎臟疾病發生發展的重要因素。本文簡介ERS的相關信號通路及介導的細胞凋亡機制以及其生理病理學意義，并以若干典型腎毒物為例，重點對ERS在各類腎毒物引發腎損傷過程中的作用作一綜述，探討對內質網應激介導腎損傷的干預和保護策略。

1 內質網應激的相關信號通路

與胞質相比，內質網內腔具有兩大特性:強氧化環境和高鈣離子濃度，前者為蛋白的合成、折疊和轉運等提供了必要條件，后者使內質網具有調節胞內鈣穩態的“鈣庫”功能［1］。內質網的復雜功能中任一環節受阻，均可能導致其蛋白合成功能障礙，并引發ERS。ERS發生后主要激活3條信號通路:未折疊蛋白反應(unfolded protein response，UPR)、內質網超負荷反應和固醇調節級聯反應，其中UPR通路對細胞的影響最為廣泛和復雜。

ERS發生時，首先觸發UPR。UPR是細胞進化過程中形成的保護性機制，通過內質網膜上3個跨膜信號分子——蛋白激酶樣內質網激酶(PERK)、活化轉錄因子6(ATF6)和肌醇需求酶1(IRE1)的激活而啟動。在生理狀態下，這3個信號分子與UPR核心調控蛋白——葡萄糖調節蛋白 78(glucose-regulated protein 78，GRP78)結合而失活;當ERS發生時，由于GRP78與未折疊蛋白親和力更高而與之結合，導致這些信號分子與GRP78解離并游離進入胞質，啟動 UPR(見圖1)［2］。

圖1 內質網應激介導的具有細胞保護作用的UPR通路Figure 1 ERS-invoked adaptive pathway UPR

PERK是一種絲氨酸/蘇氨酸蛋白激酶，其在ERS發生時最早進入胞質活化，繼而使真核細胞翻譯起始因子2α(eukaryotic translation initiation factor 2α，eIF2α)發生磷酸化，導致大部分蛋白的翻譯受阻，減少新生蛋白進入內質網，減輕內質網負荷。此外，PERK-eIF2α通路還可激活ATF4，選擇性誘導伴侶蛋白、氧化解毒酶(如谷胱甘肽-S-轉移酶和血紅素加氧酶-1)等UPR靶蛋白的表達，降低細胞氧化損傷和ERS損傷。然而，此通路過度激活則會導致轉錄因子CCAAT增強子結合蛋白同源蛋白(CHOP)的活化［3］，誘導細胞凋亡。

ATF6與GRP78解離后，轉位到高爾基體發生剪切而活化，然后轉位到胞核內，誘導啟動子區含有ERS反應元件(ERSE)的基因表達［4］。可識別ATF6的靶基因包括內質網伴侶蛋白基因，如GRP78、GRP94、蛋白二硫鍵異構酶(protein disulphide isomerase，PDI)、CHOP和X盒結合蛋白1(X box-binding protein 1，XBP1)的基因。ATF6信號通路的作用可能主要是促進細胞存活。

激活的IRE1具有核糖核酸內切酶活性，可啟動XBP1mRNA的剪切，最終促進內質網相關降解(ER-associated degradation，ERAD)和內質網伴侶分子的表達［2］。IRE1-XBP1通路可通過促進蛋白正確折疊而發揮細胞保護作用。

2 內質網應激介導的細胞凋亡和自噬

ERS過強或時間過長時，可經CHOP、c-Jun氨基端激酶(JNK)和caspase-12等介導的通路引發細胞凋亡或自噬(見圖2)［2］。由ERS介導的細胞凋亡途徑是除死亡受體途徑和線粒體凋亡途徑外，新發現的第3種細胞凋亡途徑。自噬是經溶酶體途徑產生的與細胞自身成分降解有關的代謝過程，可使細胞發生除了凋亡和壞死之外的第3種形式的死亡。研究表明，自噬級聯在含有溶酶體成分的細胞發生應激(包括ERS)時可被廣泛激活［5］。ERS與自噬的關系目前尚不十分明確。

圖2 內質網應激介導的凋亡通路Figure 2 ERS-induced apoptosis by CHOP，JNK and caspase-12

3 內質網應激的生理病理學意義

有研究表明，ERS與炎癥、缺血缺氧、氧化應激等反應具有信號關聯性。首先，ERS與多種類型的炎癥反應有關，炎癥反應中重要的基因轉錄調節因子NF-κB可經PERK-eIF2α和 IRE1-TRAF2通路激活。其次，缺氧和局部缺血也可有效引發ERS，氧化應激產生的活性氧簇(ROS)不僅影響細胞氧化還原狀態，而且影響細胞蛋白折疊能力，最終導致ERS;而且，ERS也能促進胞內ROS生成，PERK-eIF2α通路則可對抗錯誤折疊蛋白產生的氧化應激損傷［6］。

總之，各種生理病理刺激均可能通過復雜信號的關聯而引發ERS。內質網可通過UPR重建受損的細胞穩態，以適應各種環境變化，或者通過誘發內質網特有的凋亡程序，以消除受損而無法修復的細胞。

4 內質網應激在腎毒物引發腎損傷過程中的作用

腎臟特殊的生理功能使其更容易遭受毒物損害，這主要是因為:1)大多數外源性化合物及其代謝物均需經腎臟排出體外;2)腎臟豐富的血流量使腎臟與毒物接觸的機會增加;3)腎小管的重吸收和分泌功能可使毒物在腎小管局部高濃度富集［7］。研究發現，ERS參與了多種腎毒物引發的腎損傷過程，并可能成為腎損傷的促進因素。

4.1 在鉑類藥物引發腎損傷中的作用

實驗研究顯示，順鉑可誘導豬源腎小管上皮細胞系LLC-PK1發生ERS，使XBP1 mRNA表達顯著升高，特異性凋亡蛋白caspase-12剪切產物明顯增多，而沉默caspase-12基因表達，則可對抗順鉑誘導的細胞凋亡，提示順鉑所致細胞凋亡是由內質網中的caspase-12介導［8］。在無核細胞中進行的研究發現，順鉑可誘導細胞發生非DNA損傷途徑介導的凋亡;在胞質中鈣離子和鈣蛋白酶calpain存在下，順鉑可導致caspase-12激活以及內質網伴侶蛋白GRP78的表達增多，提示順鉑的細胞毒性與其作用于內質網并觸發ERS特異性凋亡有關［9］。

4.2 在非甾體類抗炎藥引發腎損傷中的作用

對乙酰氨基酚(APAP)是常用非甾體類抗炎藥(NSAID)，在體內可引發腎小管壞死、血漿肌酐水平升高和腎小球濾過率下降。體外研究顯示，APAP可以caspase-9和-3依賴性方式介導腎小管上皮細胞凋亡，且致細胞中CHOP表達上調和核轉移，激活內質網凋亡蛋白caspase-12，但并未引起線粒體膜電位變化及細胞色素C的釋放，提示APAP可能經ERS途徑而非線粒體途徑誘導腎小管上皮細胞凋亡。在用APAP主要代謝產物對氨基苯酚誘導的大鼠急性腎損傷模型中發現，其腎臟組織中ERS標志物GRP78和GRP94的mRNA和蛋白表達水平顯著上調，caspase-12也被激活，提示APAP的腎毒性與ERS誘導的細胞凋亡有關［10］。此外，大鼠實驗顯示，體內鈣調節蛋白calpain表達水平的升高可激活caspase-12前體蛋白(procaspase-12)，而 calpain特異性抑制劑PD150606則可減少caspase-12的激活，顯著緩解對氨基苯酚所致大鼠血肌酐和尿素氮水平的升高，保護大鼠免受對氨基苯酚的毒性損傷［11］。由此可見，由內質網鈣紊亂和caspase-12途徑介導的細胞凋亡是APAP誘發大鼠腎損傷的可能機制。

4.3 在氨基糖苷類抗生素引發腎損傷中的作用

氨基糖苷類抗生素在體內的毒性作用主要是引起腎臟近端小管損傷，甚至導致急性腎功能衰竭。體內外研究顯示，慶大霉素可導致細胞ERS標志性信號蛋白XBP1的mRNA表達上調以及GRP78和GRP94的基因和蛋白水平升高，并引起腎小管上皮細胞壞死。進一步的研究還發現，在慶大霉素誘導細胞凋亡的過程中，ERS介導的凋亡信號被激活，可能促進了腎小管上皮細胞損傷［12］。

4.4 在環孢素A引發腎損傷中的作用

已有研究顯示，環孢素A可誘導LLC-PK1細胞凋亡，其間除造成線粒體損傷外，核信號分子CHOP也被激活，提示ERS介導的凋亡可能參與了環孢素A的毒性機制。體外研究發現，環孢素A可引起人腎小管上皮細胞中GRP78、CHOP和同型半胱氨酸誘導ERS蛋白(HERP)的mRNA水平上調以及伴侶蛋白GRP78和PDI的表達水平顯著升高［13］。而且，體內研究表明，環孢素 A能致使大鼠體內GRP78、PDI、CHOP和HERP的 mRNA水平顯著升高，并具有劑量依賴性，且可引起大鼠腎皮質區的內質網明顯腫脹。而體內外實驗均顯示，ERS特異性阻斷劑salubrinal可降低環孢素A的毒性［14］。因此推斷，ERS可能是環孢素A引發腎毒性的主要機制之一。

4.5 在馬兜鈴酸類化合物引發腎損傷中的作用

馬兜鈴酸(aristolochic acid，AA)是中藥關木通和廣防己引發腎臟損害的主要毒性成分，主要導致腎小管損傷，表現為腎小管上皮細胞死亡及腎間質纖維化等。誘導腎小管上皮細胞凋亡，是AA的腎毒性發生機制之一。Hong等［15］提出，AA可能是通過引起內質網內鈣庫釋放和胞外鈣內流而導致胞內鈣穩態失衡，繼而激活ERS，并經caspase途徑誘導腎小管上皮細胞凋亡。高瑞通等［16］研究發現，AA類主要毒性化合物AA-I引發的LLC-PK1細胞凋亡與胞內鈣離子水平升高有關，而鈣拮抗劑拉西地平可降低AA-I所致胞內高鈣離子水平，并有效對抗AA-I誘導的細胞凋亡。因此，內質網鈣穩態失衡及ERS可能參與了AA-I的腎毒性過程。筆者所在課題組在SD大鼠中進行的實驗研究也表明，連續給予AA-I，可使大鼠腎臟出現明顯損傷以及腎臟組織中calpain基因表達上調和caspase-12激活。據此推測，ERS參與了AA導致的腎損傷過程，而保持內質網鈣穩態，有效控制 ERS，則有可能降低AA引發的腎臟毒性。

4.6 在重金屬引發腎損傷中的作用

重金屬鎘、鉛、汞等是常見的環境腎毒物，主要通過環境污染而蓄積于人體肝臟和腎臟，并產生毒性。張葉等［17］報道稱，甲基汞急性暴露，可誘導大鼠發生ERS。另有研究發現，低濃度氯化鎘可誘導LLC-PK1細胞發生ERS，主要表現為促進elF2α磷酸化和ATF4的活化，繼而上調GRP78基因和蛋白的表達;然而，通過體外干預而進一步上調細胞中伴侶蛋白 GRP78的表達，則可降低鎘對細胞的毒性［18］。有學者還考察了鎘對細胞損傷過程中內質網內鈣離子的變化，結果發現，鎘可降低鈣激動劑誘導的內質網內鈣信號上升，并抑制內質網Ca2+-ATP酶活性，激活XBP1的mRNA轉錄和caspase-12，且致內質網形態發生明顯改變［19］。進一步的體內外實驗研究均表明，氯化鎘能上調LLC-PK1細胞中GRP78、GRP94和CHOP的表達，激活ATF6通路和IRE1-XBP1通路，誘發經CHOP和JNK途徑介導的細胞凋亡;當細胞過表達GRP78和氧調節蛋白150(ORP150)后，氯化鎘誘導的細胞凋亡可被顯著抑制［20］。這表明，鎘的腎毒性是經ERS誘導的凋亡途徑產生，人為干預UPR通路則可削弱其毒性，起到細胞保護作用。

4.7 在氟類物質引發腎損傷中的作用

氟是人體的必需元素，但高濃度氟則會對人體產生蓄積性腎毒性。孫景春等［21］研究發現，大鼠經高氟(即低鈣加氟)飲食3個月后，其腎臟近端小管和遠端小管上皮細胞發生水腫和空泡變性，并伴有散在的壞死、輕度再生修復和腎間質充血;同時，腎臟組織中XBP1基因和GRP78 mRNA表達水平均明顯上調。提示，機體攝入過量的氟，可造成明顯的腎組織損傷，而且ERS可能參與了此損傷過程。

5 對內質網應激介導腎損傷的干預和保護策略

人們通過大量的實驗研究發現，對ERS通路進行人為干預和有效調控，維持內質網及胞內穩態，可降低腎毒物經ERS途徑誘發的腎臟損傷。據此，人們提出并考察了針對ERS誘導腎損傷的各種干預和保護策略。

5.1 預處理法

預處理法(preconditioning method)是使用小劑量毒性誘導劑(如衣霉素、毒胡蘿卜素、A23187等)誘導細胞發生適度的ERS，以增強細胞對毒物毒性作用的抵抗力。有學者發現，這種預處理對LLCPK1細胞具有保護作用，可對抗過氧化氫導致的氧化損傷，而其可能機制是激活保護性UPR，避免了氧化應激導致的胞內鈣離子水平升高和JNK的活化［22］。而且，體外實驗顯示，使用小劑量的衣霉素和氧化型二硫蘇糖醇(oxidized dithiothreitol，DTTox)預處理不同種屬的腎小管上皮細胞，均可降低慶大霉素、APAP等臨床腎毒物對細胞的毒性作用［23］。

體內研究也證實了預處理法具有腎臟保護作用。Inagi等［24］預先給實驗大鼠單次腹腔注射低劑量衣霉素(0.3 mg·kg-1)或毒胡蘿卜素(0.2 mg·kg-1)，4 d后再用抗Thy1單克隆抗體制備大鼠系膜增生性腎小球腎炎模型，結果發現，這種預處理可對模型大鼠腎臟起保護作用。進一步的研究還發現，通過預處理適度誘導ERS，可使大鼠對急性缺血性損傷、再灌注損傷等產生抵抗［25］;使用單劑量DTTox(200 mg·kg-1，sc)進行預處理，則可使大鼠有效抵抗腎毒物 S-(1，1，2，2-四氟乙基)-L-半胱氨酸(TFEC)的毒性作用［26］。因此，采用預處理法進行干預，抵御腎毒物的毒性作用而起腎臟保護作用，值得深入研究，其具體機制也有待進一步闡明。

5.2 針對UPR信號轉導途徑的調節與干預

UPR是ERS發生初期的主要保護性反應，可致細胞中 GRP78、GRP94和 PDI等應激蛋白表達上調，促進內質網內腔蛋白正確折疊，減輕內質網蛋白折疊負荷。針對UPR信號轉導途徑中關鍵酶和調節位點，篩選其激動劑或抑制劑，或者采用其他手段，對其蛋白和基因的表達進行調節，是目前對ERS致腎毒性的干預研究的重要方向之一。

研究表明，提高細胞中伴侶蛋白的表達，可抵抗腎毒物刺激所致病理性損傷，產生細胞保護作用。例如，過表達GRP78和ORP150的LLC-PK1細胞可抵御氯化鎘誘導的細胞凋亡［20］;體內激活UPR通路，可保護大鼠腎臟免受缺血再灌注損傷［27］。另外，外源性分子伴侶4-苯丁酸鈉(4-PBA)在體內也具有類似伴侶蛋白的作用，可穩定未折疊蛋白構象并促進其轉運，抑制與nephrin突變有關的蛋白錯誤折疊，對蛋白突變所致損傷的腎臟具有保護作用［28］。提示，通過尋找外源性分子伴侶，有可能發現具腎臟保護作用的新藥。

eIF2α是重要的核糖體翻譯起始因子復合物的組分，其磷酸化后可直接促進伴侶蛋白的翻譯，發揮細胞保護作用。因此，發現和篩選eIF2α去磷酸化抑制劑，是目前備受關注的抗ERS所致細胞凋亡策略之一［29］。化合物 salubrinal可提高細胞中 eIF2α磷酸化水平，對抗ERS誘導的細胞凋亡，且體內實驗亦表明其可明顯減輕環孢素A對大鼠的腎毒性損傷［14］。可見，UPR通路特異性調節劑的使用有可能緩解和治療ERS誘發的損傷和相關疾病。

5.3 抑制內質網應激介導的凋亡途徑中關鍵分子

特異性抑制ERS介導的凋亡途徑中關鍵分子(如下游的 CHOP、ASK/JNK和caspase-12)或維持胞內鈣穩態，也可起到保護細胞免受凋亡損傷的作用。

ERS引發細胞凋亡，主要經CHOP通路介導。CHOP是重要的核轉錄因子，位于PERK-eIF2α通路和ATF6通路的下游，可下調Bcl-2抗凋亡作用，增強氧化損傷，促進細胞凋亡。故而，抑制CHOP的表達，可避免細胞由ERS引發的凋亡。

IRE1過度活化后可與腫瘤壞死因子受體相關因子(TRAF2)相互作用并形成復合物，然后激活由caspase-12和ASK/JNK介導的凋亡通路。采用高通量篩選方法發現的化合物benzodiazepinones可選擇性促進ASK磷酸化(其磷酸化后活性降低)，從而導致IRE1-JNK通路的抑制。因此，通過抑制ASK功能，可有效抵抗IRE1-ASK/JNK通路介導的細胞凋亡［30］。

Caspase-12是內質網特異性凋亡分子，而內質網內鈣信號紊亂時，可經calpain激活caspase-12。Calpain特異性抑制劑PD150606可在體內有效抑制caspase-12的活化，保護大鼠免受ERS損傷［11］。體外實驗顯示，使用鈣離子絡合劑BAPT-AM和calbindin也可以抵抗AA經鈣信號紊亂途徑誘導的腎小管上皮細胞凋亡［15］。可見，維護細胞鈣穩態，可有效保護細胞，避免由caspase-12信號通路途徑介導的凋亡。

5.4 對其他相關信號通路的調節

鑒于ERS與炎癥、氧化應激等具有信號關聯性，因此也可以通過調節其他相關信號通路來阻抑ERS誘導的損傷。TM2002是蛋白氧化和糖基化抑制劑，可有效抑制缺血再灌注大鼠發生ERS，從而發揮腎臟保護作用［31］。抗氧化物叔丁羥茴醚(butylated hydroxyanisole)則可通過降低胞內ROS水平，提高內質網蛋白折疊能力，減少 ERS介導的細胞凋亡［32］。另外，臨床使用的免疫抑制劑咪唑立賓(mizoribine)可通過重建細胞能量平衡并避免ERS發生而緩解腎病綜合癥大鼠的蛋白尿癥狀［33］。以上研究提示，將抗氧化應激、抗缺氧和抗ERS療法聯合使用，有可能對ERS誘導的腎損傷產生協同抵抗作用。

6 結語

總之，內質網作為外源性化合物引發腎臟損傷的重要胞質靶點，在腎臟疾病發生發展中的作用值得進一步關注。ERS誘導的細胞凋亡為一新發現的凋亡途徑，其詳細分子機制及生理病理功能將逐步得到闡明。針對ERS過程中信號轉導的關鍵點或分子靶標，篩選特異有效的抑制劑或激動劑，就有可能研發出用于臨床預防和治療腎臟疾病的新型藥物。

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