雙途徑局部化療治療膀胱癌術后患者的臨床觀察

陳 寧

(海南省農墾總醫院泌尿外科，海南 海口 570311)

膀胱癌是最常見的泌尿系統腫瘤，Ⅱ～Ⅲ期患者首選經尿道電切術或膀胱部分切除術進行根治治療，但保留膀胱術后局部易復發，甚至合并惡性程度增加或浸潤能力增強[1]，因此強化對其進行術后局部化療顯得尤為重要。藥物灌注治療是目前用于預防膀胱癌保留膀胱術后復發普遍采用的方案，動脈灌注化療亦被證實是膀胱癌術后的有效方案。我科于2007年3月至2009年4月對48例Ⅱ～Ⅲ期膀胱癌患者保留膀胱術后分別應用動脈灌注化療聯合膀胱內藥物灌注治療和單純膀胱內藥物灌注治療，現將結果報道如下：

1 資料與方法

1.1 一般資料 2007年3月至2009年4月我科收治48例Ⅱ～Ⅲ期膀胱癌初發患者，其中男性41例，女性7例；年齡44～75歲，平均62歲；腫瘤大小為2.6～7.3 cm，平均為4.1 cm。病理類型中37例移行細胞癌，腺癌11例。46例伴有肉眼血尿，44例合并尿頻、尿痛、排尿困難，3例合并尿中有黏液樣或絮狀物質。CT檢查提示13例腫塊向膀胱外浸潤。本組患者采用經尿道膀胱腫瘤電切術11例，膀胱部分切除37例。術后病理分期：T2N0M033例，T3aN0M010例，T3bN0M05例。

1.2 治療方法 48例Ⅱ～Ⅲ期膀胱癌患者經尿道電切術或膀胱部分切除術，術后分為動脈灌注化療聯合膀胱內藥物灌注治療組(研究組)24例和單純膀胱內藥物灌注治療組(對照組)24例，兩組膀胱內藥物灌注治療方案相同。兩組膀胱癌患者的臨床資料比較見表1。

表1 兩組Ⅱ～Ⅲ期膀胱癌患者的一般資料（例，±s）

表1 兩組Ⅱ～Ⅲ期膀胱癌患者的一般資料（例，±s）

項目性別研究組(n=24)對照組(n=24)χ2(t)0.167 P 0.683男女年齡(歲)腫瘤部位膀胱頂部側壁三角區病理類型移行細胞癌腺癌分期T2N0M0 T3N0M0分級21 3 60±11 20 4 62±12 0.544 0.668 0.617 0.407 79 9 1 671 0 0.137 0.712 8 6 1 19 5 0.873 0.350 0.333 18 6 0.564 G1G2G3 5 9 1 185 13 74

1.2.1 動脈灌注化療 研究組患者術后4周內實施動脈灌注化療。采用Seldinger法經皮股動脈穿刺插管至髂內動脈，藥物總量患側2/3，對側1/3。將吉西他濱(1.2～1.4 g)和順鉑(30～40 mg)分別溶于50 ml生理鹽水，10 min左右注入髂內動脈內；1次/周，一個療程4次，間隔3周。治療當日補液2 000 ml，24 h尿量>2 500 ml。常規應用5-HT3受體拮抗劑預防和治療胃腸道反應，當白細胞<3.0×109/L時應用粒細胞集落刺激因子(G-CSF)升高白細胞治療。治療過程中定期檢測肝腎功能和血常規。

1.2.2 膀胱內藥物灌注治療 所有患者均于術后1周行首次藥物灌注。吡柔比星30 mg溶入50 ml生理鹽水。患者排空膀胱后經無菌尿管注入膀胱，每15 min更換一次體位，藥物至少保留60 min。每周1次，連續8次后，改為每個月1次，持續至術后1年。

1.3 療效及安全性評價 記錄治療過程中的不良反應。術后第1年內每3個月、第2年內每6個月復查1次膀胱鏡，觀察腫瘤有無復發，如有可疑病變，即行活檢以明確有無腫瘤復發。隨訪從首次治療開始計算，至腫瘤復發或隨訪截止日期(2011年10月)，分別計算兩組的1、2、3年無腫瘤復發生存率。

1.4 統計學方法 采用SPSS11.0軟件處理數據，計量資料用t檢驗，計數資料用卡方檢驗，生存分析應用Kaplan-Meier法繪制生存曲線。以P<0.05為差異有統計學意義。

2 結果

全組除對照組中1例Ⅲ期患者因治療7個月局部復發行膀胱全切除外，其余均順利完成膀胱內吡柔比星灌注治療。治療過程中對照組出現3例輕微膀胱刺激癥狀，研究組出現2例，經對癥處理后均消失，之后每次灌注治療前行預防性處理，未再發生。研究組中出現1例患者于動脈灌注化療第3次合并急性腎功能衰竭，肌酐達477 μmol/L，給予保腎、利尿等對癥治療后明顯緩解，其余患者均順利完成至少1個療程動脈灌注化療，偶出現一過性發熱。全部患者化療的主要毒副反應為1～2級惡心嘔吐、食欲下降和骨髓抑制，3～4級不良反應僅為研究組出現2例3級白細胞減少，經升白細胞治療后緩解。全組患者未出現嚴重的肝功能及心功能損害。隨訪7～51個月，至隨訪截止日期，研究組的1、2、3年無腫瘤復發生存率分別為100.0%、87.5%和70.8%，對照組分別為95.8%、66.7%和58.3%，兩組差異有統計學意義(P=0.049)，見圖1。

圖1 兩組Ⅱ～Ⅲ期膀胱癌患者的無腫瘤復發生存時間比較

3 討 論

對于侵犯肌層及以上的Ⅱ～Ⅲ期膀胱癌初診患者，首次即行全膀胱切除將嚴重降低患者的生活質量，保留膀胱術仍是首選的方案，包括經尿道電切術或膀胱部分切除術，但術后復發率高達50%以上，因而術后復發一直是該領域研究的熱點。目前，預防膀胱癌術后復發的措施包括全身治療(如化療)和局部治療(如藥物膀胱灌注、放療和介入治療)，其中藥物(如阿霉素、吡柔比星、絲裂霉素、羥基喜樹堿[2]、卡介苗、沙培林等)經膀胱灌注有效、安全且方便，應用最為普遍，國內亦有較多的相關報道。但采用單純術后常規藥物膀胱灌注的療效仍不令人滿意，因此不少學者對灌注藥物的選擇、用藥時機以及聯合方案做了進一步的研究。陳柏康等[3]報道了83例淺表性膀胱腫瘤術后患者隨機分為兩組，分別用吡柔比星(30 mg/次，術后持續1年)和絲裂霉素(20 mg/次，術后持續2年)膀胱灌注化療，術后門診隨訪5年，結果顯示隨訪期內吡柔比星組l例(2.3%)復發，絲裂霉素組6例(14.6%)復發，兩組不良反應相似，由此得出結論，與絲裂霉素相比，吡柔比星具有膀胱內保留時間短、療程短、療效高及門診治療方便等優點。丁森泰等[4]報道了術中黏膜下注射或術后早期膀胱灌注吡喃阿霉素(20 mg/次)配合常規的吡喃阿霉素膀胱灌注治療，作者認為在預防膀胱腫瘤復發方面兩者均有較好的療效，但兩者療效差異無統計學意義。梅紅兵等[5]報道了52例淺表性膀胱癌經尿道膀胱癌電切術后隨機分為治療組和對照組，治療組為：術后24 h內吡柔比星(30 mg/次)膀胱灌注1次，之后每周灌注1次，連續8周，再改為每個月灌注1次，至術后1年；對照組為：術后2周開始膀胱灌注吡柔比星(30 mg/次)，之后每周灌注1次，連續8周，再改為每月灌注1次，至術后1年。平均隨訪16.3個月，結果顯示治療組隨訪期內2例(8%)復發，對照組4例復發(14%)。作者認為術后即刻膀胱灌注聯合常規灌注對預防腫瘤復發相對更好。2011年王家武等[6]報道了一項薈萃分析，納入國內外5個針對有關吡柔比星早期(術后6 h內)膀胱灌注與常規灌注(術后1周)的對比研究，結果顯示吡柔比星早期膀胱灌注預防淺表性膀胱癌復發的療效明顯優于常規灌注，且毒性作用顯著低于常規灌注組。但考慮到分析的偏倚存在，希望有大樣本、長期隨訪的高質量臨床試驗作為更佳的循證依據。

本研究選取了48例Ⅱ～Ⅲ期膀胱癌患者，分為膀胱內吡柔比星灌注治療組和聯合動脈灌注化療組，主要比較聯合動脈灌注化療是否能夠改善療效以及毒性是否增加。既往報道，保留膀胱術后動脈灌注化療(如吉西他濱聯合順鉑[7]或阿霉素聯合卡鉑[8])是可行的方案之一，適合于各期患者，尤其對于局部浸潤和區域性淋巴結轉移患者可以實現膀胱及盆腔區域獲得較長時間和較高濃度的化療藥物作用時間，并能夠逆轉其多重耐藥性，殺滅術后殘余癌細胞，降低總藥量，降低全身的毒副作用，顯著延長腫瘤復發時間。本組結果顯示，研究組中出現1例患者于動脈灌注化療第3次合并急性腎功能衰竭，其余患者均順利完成至少1個療程動脈灌注化療。不良反應方面，對照組治療過程中出現3例輕微膀胱刺激癥狀，研究組出現2例，研究組動脈灌注治療過程中偶出現一過性發熱。全組主要毒副反應為1～2級惡心嘔吐、食欲下降和骨髓抑制，僅研究組出現2例3級白細胞減少。隨訪7～51個月，研究組的3年無腫瘤復發生存率為70.8%，明顯高于對照組的58.3%(P=0.049)。本研究存在幾點不足之處，首先本組資料不屬于前瞻性研究，且兩組的例數偏少，亦無法對可能的相關因素進行分層分析來排除偏倚；其次，本組觀察的時間尚短，未能夠以總生存時間為主要觀察指標；第三，由于本研究的條件限制，缺少單獨動脈灌注化療組或者膀胱內灌注聯合全身化療組等，因而尚不能提供更多的信息和結果印證。盡管如此，通過本組研究初步觀察，對于Ⅱ～Ⅲ期膀胱癌初診患者實施保留膀胱術后雙途徑局部化療具有一定的可行性和臨床價值，可能在近期預后上優于單純膀胱內灌注治療。

[1]Nieder AM,Simon MA,Kim SS,et a1.Radical cystectomy after bacillus Calmetter-Guerin for high-risk Ta,T1,and carcinoma in situ:defining the risk of initial bladder preservation n[J].Urology,2006,67(4):737-741.

[2]揚 軍,肖亞軍,鞠 文,等.沙培林聯合羥基喜樹堿膀胱灌注與單獨灌注預防膀胱癌術后復發療效對比觀察[J].臨床泌尿外科雜志,2009,24(2):127-129.

[3]陳柏康,高莉萍,俞洪元,等.比較吡柔比星和絲裂霉素于膀胱灌注對預防淺表性膀胱癌術后復發的療效與安全性[J].中國臨床藥理學雜志,2010,26(10):723-725.

[4]丁森泰,張 輝,尉立京,等.術中黏膜下注射與術后早期膀胱灌注吡喃阿霉素預防淺表膀胱癌復發療效的比較[J].臨床泌尿外科雜志,2008,23(11):812-815.

[5]梅紅兵,王 風,常江平,等.吡柔比星術后即刻膀胱灌注聯合常規灌注預防表淺性膀胱癌術后復發的對照研究[J].臨床泌尿外科雜志,2010,25(7):536-537.

[6]王家武,姜 慶,樊曉棟,等.比較吡柔比星和絲裂霉素于膀胱灌注對預防淺表性膀胱癌術后復發的療效及毒性比較的Meta分析[J].現代泌尿外科雜志,2011,16(2):139-142.

[7]仇學文,徐匯義,徐卓群,等.保留膀胱髂內動脈化療治療膀胱癌[J].中華泌尿外科雜志，2001,22(3):154-156.

[8]陳長宜,王友寶,祝昌明,等.髂內動脈化療聯合手術治療膀胱癌[J].中國中西醫結合影像學雜志,2008,5(6):434-436.