非酒精性脂肪肝與冠心病發病的關系及可能機制

岳冬梅 劉 龍 王凌燕 (上海交通大學附屬新華醫院崇明分院心內科，上海 20250)

有學者發現非酒精性脂肪肝病人合并冠狀動脈性心臟病(CHD)比例高于其他人群，其中丙氨酸氨基轉移酶(ALT)升高的患者冠狀動脈硬化程度重于ALT正常者。非酒精性脂肪肝及ALT與CHD發生、發展的關系得到了國內外心血管醫生的關注，部分研究結果提示非酒精性脂肪肝患者CHD的發病率、死亡率升高;ALT升高和CHD相對危險度呈正相關;但研究結果不盡相同。因此，本文旨在進一步探討非酒精性脂肪肝和CHD的關系、發病機制及血清ALT對CHD發生、發展的影響。

1 資料與方法

1.1 研究對象與分組 觀察組:選擇2009年2月至2011年2月我院和吉林大學中日聯誼醫院住院診斷為非酒精性脂肪肝的患者105例，其中男55例，女 50例，年齡 35～65〔平均(51.3±10.3)〕歲;對照組:選自我院和吉林大學中日聯誼醫院體檢中心的健康人群95例，其中男49例，女46例，年齡在35～65〔平均(50.4±10.4)〕歲。根據血清ALT水平將觀察組分為二個亞組，ALT＞40 IU/L組50例;ALT＜40 IU/L組55例。有下列情況之一者排除本試驗:(1)應用糖皮質激素者;(2)既往有病毒性肝炎、藥物性肝炎、血吸蟲性肝病等肝臟病史;(3)其他可導致脂肪肝的特定疾病(如肝豆狀核變性等);(4)飲酒折乙醇量＞140 g/w(女性＞70 g/w);(5)嚴重的肝、腎衰竭及肺、腦器質性疾病;(6)近期有創傷、手術、感染史者;(7)患有惡性腫瘤、血液系統疾病者。觀察組與對照組年齡、性別、吸煙史、高血壓患病率比較無顯著性差異(P＞0.05);但觀察組CHD患病率高于對照組(P＜0.05)，ALT＞40 IU組CHD患病率高于ALT＜40 IU組(P＜0.05)。見表1。

1.2 觀察指標與研究方法

1.2.1 一般資料 通過詢問病史及體格檢查采集一般資料。①吸煙史:吸煙陽性定義為吸煙指數(支/d×吸煙年數)≥100。②酗酒史:酗酒陽性定義為飲酒指數(g/d×飲酒年數)≥150。③血壓:使用標準臺式汞柱血壓計，以患者休息15 min后取坐位測量3次的平均收縮壓與舒張壓為準，以Korotkoff第一期為收縮壓，第五期為舒張壓。按1999年WHO/ISH高血壓診斷標準:高血壓為收縮壓≥140 mmHg和(或)舒張壓≥90 mmHg。

表1 研究對象的一般資料〔n(%)〕

1.2.2 生化指標檢測 血清總膽固醇(TC)、甘油三酯(TG)、低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)、高密度脂蛋白膽固醇(HDLC)、血清載脂蛋白A1(Apo A1)、血清載脂蛋白B(Apo B)、血清ALT、血清草氨酸轉氨酶(AST)、血尿酸(UA)、空腹血糖(Glu):應用美國BECKMAN SYNCHRON LX20全自動生化分析儀，采用免疫比濁法測定，所用試劑盒均購自美國BECKMAN公司。所用血清標本采自入選人員空腹12 h清晨肘靜脈血5 ml，即刻于4℃、3 000 r/min離心15 min，分離血清置 Eppendorf管，－20℃冰箱中冰凍保存待用，全部標本于試驗時一批測定，以減少批間差異。

1.2.3 應用彩色多普勒超聲儀檢測患者頸動脈內膜中層厚度(IMT) 采用美國GE公司vivid7型彩色多普勒超聲診斷儀。受試者仰臥，掃查左、右頸總、頸內、頸外動脈，取舒張末期測量管腔內膜界面的前緣到中層-外膜界面前緣的垂直距離作為IMT。分別測量左、右頸總動脈遠端分叉1 cm處、頸內動脈起始端、頸動脈竇部IMT值3次，取其平均值。動脈粥樣硬化斑塊診斷標準:局限向管腔內突出IMT＞1.2 mm的突起。

1.2.4 應用彩色多普勒超聲儀診斷非酒精性脂肪肝 采用美國GE公司vivid7型彩色多普勒超聲診斷儀。非酒精性脂肪肝診斷標準采用中華醫學會肝臟病學分會脂肪肝學組制定的“非酒精性脂肪肝臨床診斷標準”。診斷標準:(1)無飲酒史或飲酒折合乙醇量＜140 g/w(女性＜70 g/w);(2)除外病毒性肝炎、

藥物性肝病、全胃腸外營養、肝豆狀核變性、自身免疫性肝病等可導致脂肪肝的特定疾病;(3)腹部超聲有以下表現中的兩項:①肝臟近場回聲彌漫性增強(“明亮肝”)，回聲強于腎臟;②肝內管道結構顯示不清;③肝臟遠場回聲逐漸衰減。

1.3 統計學方法 應用SPSS14.0統計軟件進行分析，計量資料以±s表示，組間比較采用獨立樣本t檢驗，計數資料采用χ2檢驗，相關性分析采用Pearson相關分析。

2 結果

2.1 觀察組與對照組血脂、Glu水平比較 觀察組TC、TG、LDL-C、空腹 Glu、血尿酸水平明顯高于對照組(P＜0.05);HDL-C明顯低于對照組(P＜0.05)。ALT＞40 IU/L組血尿酸水平明顯高于 ALT＜40 IU/L組(P＜0.01);血清 TC、TG、LDL-C、Apo B、空腹Glu水平有增高趨勢，HDL-C、Apo A1水平低于ALT＜40 IU/L組，但無差別(P＞0.05)。見表2。

表2 各組血脂、血糖水平比較(±s)

表2 各組血脂、血糖水平比較(±s)

與對照組比較:1)P＜0.01;與ALT＜40 IU/L組比較:2)P＜0.05;下表同

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2.2 血清ALT水平與TG的相關性 ALT水平與TG水平呈正相關(r=0.166，P ＜0.05)。

2.3 觀察組與對照組IMT、頸動脈斑塊數目及頸動脈斑塊檢出率比較 觀察組與對照組以及ALT＞40 IU/L組與ALT＜40 IU/L組相比，IMT、頸動脈斑塊數目、頸動脈斑塊檢出率、均有顯著性差異(P＜0.05)。見表3。

表3 IMT、頸動脈斑塊數目及頸動脈斑塊檢出率比較(±s)

表3 IMT、頸動脈斑塊數目及頸動脈斑塊檢出率比較(±s)

組別 n IMT(mm)頸動脈斑塊數目頸動脈斑塊檢出率(%)觀察組105 ALT＞40 IU/L組 50 1.27±0.061)2) 2.23±1.351)2) 79.21)2)ALT＜40 IU/L組 55 0.75±0.031) 1.67±1.421) 68.41)對照組95 0.29±0.03 1.30±1.56 55.4

3 討論

隨著CHD病因學研究的深入，除了傳統的CHD危險因素如年齡、性別、高血壓、糖尿病、血脂異常等因素外，炎癥反應、呼吸道感染、攝入咖啡、空氣污染、高尿酸血癥、高同型半胱氨酸血癥等也是CHD新近認同的危險因素。Jepsen等〔1〕認為非酒精性脂肪肝是不依賴于CHD傳統危險因素的獨立預測因素。Ekstedt等〔2〕指出非酒精性脂肪肝患者生存時間縮短，其CHD死亡率增高。Targher等〔3〕也指出ALT水平不依賴于非酒精性脂肪肝及代謝綜合征，與CHD獨立相關，可以作為預測CHD的危險因子。

本實驗結果提示非酒精性脂肪肝與AS發生有關，而ALT升高可以評價AS的嚴重程度。非酒精性脂肪肝患者中存在多種AS發病的危險因素，而其中ALT升高患者嚴重程度更加明顯:(1)血脂異常。本實驗結果可以看出非酒精性脂肪肝組患者TC、TG、LDL-C、Apo B這些促AS的血脂水平均高于對照組，而保護性血脂HDL-C、Apo A1、Apo A1/Apo B值則低于對照組，并且ALT升高組有更嚴重的血脂紊亂。與Musso等〔4〕研究類似，提示非酒精性脂肪肝通過異常脂蛋白代謝而加重AS。(2)高尿酸血癥。本實驗結果顯示非酒精性脂肪肝組與對照組相比血尿酸水平升高，ALT升高組血尿酸水平高于ALT正常組。有試驗證實人類AS斑塊中有較高的UA，說明UA在AS形成過程中有直接作用〔5〕。高UA血癥通過以下機制對AS產生影響:①血UA水平達到一定濃度時可析出結晶，于血管壁上沉積而損傷動脈內膜、刺激血管內皮細胞增生及脂類在內壁沉積，進一步誘發和加重動脈硬化。②高UA血癥可以增加血小板的聚集，促進血管內血栓形成。③UA升高參與炎癥反應。已證實血UA水平增高與內皮細胞功能、炎癥因子、NO合酶(NOS)通路及氧化應激狀態有相關性，UA結晶可誘發炎癥反應，導致心血管事件發生率明顯升高〔6，7〕。(3)高血糖。本實驗結果可以看出非酒精性脂肪肝組血糖水平高于對照組，ALT升高組血糖水平高于ALT正常組。Selvin等〔8〕的研究結果認為血糖和糖化血紅蛋白水平的高低與主要的心血管事件密切相關。高血糖狀態可引起血管內皮細胞損傷，使血小板活性增強，并加重蛋白質及脂質代謝異常，使血液呈高凝、高黏度狀態，氧自由基增多，促進AS形成。另外，高血糖影響心臟自主神經功能，使大血管血供下降;還可使血管外周間質中膠原蛋白堆積，血管壁纖維化、血流彌散受阻，影響微循環狀態，使心肌細胞長期處于缺血缺氧狀態。與血糖正常的人群相比，2型糖尿病患者是心血管事件及死亡的高危患者。

非酒精性脂肪肝與AS之間可能的發病機制分析如下:(1)炎癥反應及氧化應激。非酒精性脂肪肝患者體內反應性氧簇(ROS)產生過多，ROS通過以下途徑促進AS的發生、發展:①內皮細胞功能失調。ROS產生增加可使動脈血管內皮細胞膜穩定性及通透性平衡失調、炎癥因子表達增加，并影響內分泌及旁分泌功能、血管舒縮功能及抗血栓形成功能，產生血管重構等反應〔9〕。ROS還破壞內皮細胞的增殖與凋亡平衡，引起血管內皮細胞凋亡。ROS導致內皮細胞增殖與凋亡的失衡，導致血管內皮細胞生成障礙。② 影響血管平滑肌細胞(VSMC)增殖〔10〕。③對TC、LDL、VLDL等脂質成分的過氧化作用。氧化后的脂質成分包括膽固醇、ox-LDL、ox-VLDL，進一步損傷血管內皮，通過產生趨化因子、刺激血管平滑肌細胞增殖、炎癥因子表達增加等影響AS的形成和進展。(2)免疫反應。血管粥樣硬化斑塊內存在包括支原體、巨細胞病毒及肝炎病毒等感染，感染的病原體通過直接對血管內皮損傷和釋放毒素及熱休克蛋白誘發及加劇血管原位免疫反應，導致粥樣斑塊形成。而AS斑塊的形成中有巨噬細胞及T淋巴細胞浸潤，且有抗原抗體表達，它們協調細胞間的相互作用并調節血管功能。另外，各種免疫因素，可通過表達多種黏附分子而誘導和調節細胞免疫功能促使病變進展。(3)胰島素抵抗、脂肪源性激素、肝細胞功能改變等也可能是非酒精性脂肪肝促進AS的機制之一。

1 Jepsen P，Vilstrup H，Mellemkjaer L，et al.Prognosis of patients with a diagnosis of fatty liver-a registry-based cohort study〔J〕.Hepatogastroenterology，2003;50(54):2101-4.

2 Ekstedt M，Franzen LE，Mathiesen UL，et al.Long-term follow-up of patients with NAFLD and elevated liver enzymes〔J〕.Hepatology，2006;44(4):865-73.

3 Targher G，Bertolini L，Poli F，et al.Nonalcoholic fatty liver disease and risk of future cardiovascular events among type 2 diabetic patients〔J〕.Diabetes，2005;54:3541-6.

4 Musso G，Gambino R，Michieli F，et al.Dietaryhabits and their relations to insulin resistance and postprandial lipemia in nonalcoholic steatohepatitis〔J〕.Hepatology，2003;37(4):909-16.

5 Sakai H，Shichiri M，Hirata Y.Hypouricemia in diabetes mellitus〔J〕.Nippon Rinsho，2003;61(1):390-2.

6 Anker SD，Doehner W，Rauchhaus M，et al.Uric acid and survival in chronic heart failure:validation and application in metabolic，functional，and hemodynamic staging〔J〕.Circulation，2003;107(15):1991-7.

7 Tatsuno I，Saito Y.Hyperuricemia in hypertension〔J〕.Nippon Rinsho，2001;59(5):967-72.

8 Selvin E，Steffes MW，Zhu H，et al.Glycated hemoglobin，Diabetes，and cardiovascular risk in nondiabetic adults〔J〕.N Engl J Med，2010;362(9):800-11.

9 Xi H，Akishita M，Nagai K，et al.Potent free radical scavenger，edaravone，suppresses oxidative stress-induced endothelial damage and early atherosclerosis〔J〕.Atherosclerosis，2007;191(2):281-9.

10 Schroder K，Helmcke I，Palfi K，et al.Nox 1 mediates basic fibroblast growth factor-induced migration of vascular smooth muscle cells〔J〕.Arterioscler Thromb Vasc Biol，2007;27(8):1736-43.