老年心衰患者血清胱抑素C與心室重構的相關性

高 陽 楊國杰 (鄭州大學第一附屬醫院老年心血管科，河南 鄭州 450052)

慢性心衰(CHF)是各種類型心臟疾病晚期的共同結局，嚴重威脅著人類的健康。目前已明確CHF發生發展的基本機制是心室重構，臨床表現為心臟大小、形狀和功能的變化。研究發現血清胱抑素C濃度與缺血性心衰患者心功能NYHA分級呈正相關〔1〕，隨著血清胱抑素C濃度的升高，CHF患者的心源性死亡率明顯增加〔2〕。目前國內外關于CHF患者血清胱抑素C水平變化對心室重構及心功能影響的研究尚少。本文探討老年CHF患者血清胱抑素C水平與心室重構的相關性。

1 資料與方法

1.1 對象 連續入選鄭州大學第一附屬醫院2010年1月到2012年2月確診為CHF的患者120例，其中男性56例，女性64例，年齡60～97〔平均(77.2±10.2)〕歲。均符合國內外CHF的診斷標準，且經臨床及實驗室檢查排除腦卒中、妊娠、貧血、急性感染、結締組織疾病、免疫系統疾病、惡性腫瘤及嚴重肝腎疾病。

1.2 研究方法

1.2.1 一般資料 所有觀察對象對試驗方案均知情同意，且得到醫院倫理道德委員會批準。皆于入院后詳細詢問病史，計算體表面積，評價心功能。次日清晨空腹狀態抽取靜脈血，用羅氏全自動生化分析儀測定空腹血糖、血脂、肝腎功能、BNP。1.2.2 胱抑素C的測定 取入選患者外周靜脈血3 ml置于普通試管中，以3 000 r/min離心10 min后分離血清，低溫(－80℃)冷凍保存。采用酶聯免疫吸附法測定血清胱抑素C水平，嚴格按照試劑盒說明進行操作。根據CHF患者血清胱抑素C濃度中位數，分為胱抑素 C正常組胱抑素 C＜1.65 mg/L，n=60)和胱抑素C升高組胱抑素 C＞1.65 mg/L，n=60)。兩組患者的疾病分類、年齡、性別、體重指數以及心功能差異無統計學意義。

1.2.3 超聲心動圖檢查 采用Philips公司生產的IE33彩色超聲診斷儀測量左房內徑(LAD)、左室舒張末內徑(LVD)、左室舒張末容積(LVEDV)、左室后壁厚度(LVPWT)、室間隔厚度(IVST)，上述測量均取3個不同的心動周期取其平均值，由經驗豐富的專科醫生操作。計算能夠較好反映左室重構的指標左室質量指數(LVMI)。

1.3 統計學方法 應用SPSS17.0軟件包進行統計處理，計量資料用±s表示，組間采用單因素方差分析，兩因素之間相關性采用二元變量相關分析，采用偏相關分析校正干擾因素，多因素分析用Logistic多元逐步回歸向前法分析，進入回歸方程的條件是P＜0.05，從回歸方程中剔除的標準是P＞0.1。

2 結果

2.1 一般臨床資料的比較 胱抑素C正常組與胱抑素C升高組患者性別、年齡、病因、NYHA心功能分級、BMI、空腹血糖、總膽固醇、甘油三酯、肝腎功能均無顯著差異(P＞0.05)。

2.2 組間心臟結構及心功能比較 與胱抑素C正常組相比，胱抑素 C 升高組的 LAD、LVD、LVPWT、IVST、LVMI、BNP 顯著增高(P＜0.05)，見表1。

2.3 血清胱抑素C濃度與心臟結構及心功能的相關分析 血清胱抑素 C 濃度與 LAD、LVD、LVPWT、IVST、LVMI、腦鈉肽(BNP)呈正相關(P＜0.05)，經性別、年齡、心功能分級與藥物治療校正后，上述相關性仍然存在，并具有統計學意義，見表1。

2.4 患者胱抑素C升高與心室重構的Logistic回歸分析 以有無血清胱抑素C升高為因變量，以心室重構指標LAD、LVD、LVPWT、IVST、LVMI、和 BNP、CHF 持續時間、心功能分級及藥物治療等危險因素作為自變量，進行Logistic回歸分析。結果顯示，在調整其他因素后，LAD、LVD、LVPWT、IVST、LVMI、BNP等是胱抑素C升高的危險因素。

表1 兩組間心臟結構與功能比較及其與血清胱抑素C濃度的相關性分析(±s)

表1 兩組間心臟結構與功能比較及其與血清胱抑素C濃度的相關性分析(±s)

組別 n CysC LAD LVD LVPWT IVST LVMI BNP CysC正常組 60 1.36±0.19 52.1±5.6 64.7±7.7 9.7±0.5 6.3±0.4 136.2±14.3 2 362.1±173.6 CysC升高組 60 2.27±0.47 57.3±5.9 70.5±6.5 10.4±0.6 9.5±0.7 157.2±19.1 7 050.8±516.9 r 0.346 0.442 0.511 0.670 0.472 0.537 P值0.003 ＜0.001 ＜0.001 ＜0.001 ＜0.001 ＜0.001

3 討論

本研究結果提示血清胱抑素C可獨立于上述干擾因素作為心臟結構改變的相關指標，隨著血清胱抑素C增高，心腔呈擴大趨勢，心臟重量趨于增大，心室重構程度增加。

對于CHF的患者，神經-內分泌異常所致的心室重構是導致心功能減退和臨床預后不良的主要原因。所謂心室重構是指心室肌增重、心室容量增加和心室形狀的改變。心室重構的病理改變包括心肌細胞和細胞外基質(ECM)兩方面的改變。以往研究的焦點主要集中于心肌細胞結構和功能的異常，近年來人們逐漸認識到心肌細胞外基質的改變在心衰的發生發展過程中起著重要的作用。

細胞外基質重塑的發生機制尚未完全闡明，但已知細胞外基質重塑的發生是心肌膠原合成與降解失衡的結果。當心肌膠原合成大于降解時，產生的間質和血管周圍堆積的膠原導致心肌纖維化;而當膠原降解大于合成時，則會導致原有生理膠原支架的破壞〔3〕。半胱氨酸蛋白酶(如組織蛋白酶B、S、K)及半胱氨酸蛋白酶抑制劑(如胱抑素C)也參與到膠原的降解過程，而且這兩大蛋白質家族表達的失衡會導致心室重塑〔4〕。Xie等〔5〕人的研究發現胱抑素C能抑制組織蛋白酶B的活性，促進纖維蛋白及Ⅰ型、Ⅲ型膠原蛋白的積聚。該研究還發現血清胱抑素C的濃度隨著心肌組織中胱抑素C含量的增加而升高，并推測血液中胱抑素C的升高與其從心肌組織中溢出有關。胱抑素C是重要的內源性組織蛋白酶抑制劑，參與血管壁、細胞外基質的產生和降解的動態平衡〔6，7〕，可能與慢性心衰心肌纖維化有關。

胱抑素C是一種低分子量的分泌性蛋白質，與腎小球濾過率密切相關，是腎小球濾過功能的一個理想指標。近年的研究發現，無腎功能異常的心衰患者中也存在血清胱抑素C濃度的升高〔8〕。胱抑素C參與許多心血管系統疾病的病理生理過程，涉及抗炎、抑制酶與激素前體的活性等。Ix等〔9〕對818例冠心病無臨床心衰癥狀的門診患者研究發現，高濃度血清胱抑素C的含量與左室肥厚及舒張功能不全密切相關。Patel等〔10〕研究發現高水平的胱抑素C與左心室體積增加和左心室向心性肥大增加相關，血清胱抑素C是發現無癥狀的心臟結構異常有用指標。另外一項研究認為血清胱抑素C水平和心衰的相關性主要在于對心室重構的影響，主要是增加了左心室壁厚度，降低了心肌順應性，進而導致舒張功能不全〔11〕。

目前對于老年心衰的治療目標是改善心室重構，即抗重塑效應。循環中的胱抑素C可作為心室重構的生物標記物，臨床上可以根據血清胱抑素C水平大致判斷病情及預后。檢測血清胱抑素C水平并采取相應的措施降低血清胱抑素C濃度，對臨床治療和預防心力衰竭進展具有重要意義。

1 王超權，徐 耕，程 剛.血清CysC水平對缺血性心力衰竭患者近期預后的影響〔J〕.中國循環雜志，2009;24(1):28.

2 Naruse H，Ishii J，Kawai T，et al.Cystatin C in acute heart failure without advanced renal impairment〔J〕.Am J Med，2009;122(6):566-73.

3 Diez Javier.Altered degradation of extracellular matrix in myocardial remodelling:the growing role of cathepsins and cystatins〔J〕.Cardiovasc Res，2010;87(4):591-2.

4 Cheng XW，Obata K，Kuzuya M，et al.Elastolytic cathepsin induction/activation system exists in myocardium and is upregulated in hypertensive heart failure，Hypertension.2006;48(5):979-87.

5 Xie L，Terrand J，Xu B，et al.Tsaprailis G，Boyer J，Chen QM.Cystatin C increases in cardiac injury:a role in extracellular matrix protein modulation〔J〕.Cardiovasc Res，2010;87(4):628-35.

6 Turk V，Stoka V，Turk D.Cystatins:biochemical and structural properties，and medical relevance〔J〕.Front Biosci，2008;13(5):5780-6.

7 Taglieri N，Koenig W，Kaski JC，et al.Cystatin C and cardiovascular risk〔J〕.Clinical Chemistry，2009;55(11):1932-43.

8 Tang WH，Van Lente F，Shrestha K，et al.Impact of myocardial function on cystatin C measurements in chronic systolic heart failure〔J〕.J Card Fail，2008;14(5):394-9.

9 Ix JH，Shlipak MG，Chertow GMet al.Cystatin C，left ventricular hypertrophy，and diastolic dysfunction:data from the Heart and Soul Study〔J〕.J Cardiac Fail，2006;12(8):601-7.

10 Patel PC，Ayers CR，Murphy SA，et al.Association of cystatin C with left ventricular structure and function:the Dallas Heart Study〔J〕.Circ Heart Fail，2009;2(2):98-104.

11 Ix JH，Shlipak MG，Chertow GM，et al.Association of Cystatin C with mortality，cardiovascular events，and incident heart failure among persons with coronary heart disense:data from the Heart and Soul Study〔J〕.Circulation，2007;115(2):173-9.