糖尿病腎病患者抗糖尿病藥物的選擇

安徽省立醫院內分泌科 葉山東

糖尿病腎臟病變是糖尿病患者的重要并發癥之一， 其最典型特征是糖尿病腎小球硬化癥——即所謂的糖尿病腎病(Diabetes Nephropathy，DN)，是糖尿病患者最重要的微血管慢性并發癥之一。此外，糖尿病患者尤其是2型糖尿病患者，常可合并其他各種腎臟病變如高血壓腎病、尿酸性腎病、慢性腎炎和泌尿系感染等，而導致腎臟受損或腎功能不全，可廣義地稱為糖尿病慢性腎臟病變。1999年美國腎臟病基金會(NKF)公布的《指南》提出了新的慢性腎臟病(chronic kidney disease，CKD)定義[1]，《指南》將CKD的確定基于腎損傷的證據和腎小球濾過率(GFR)，與病因無關。慢性腎臟病變的腎臟損傷定義為：腎臟結構或功能異常≥3個月，可以有或無GFR下降，可表現為下面任何一條：①病理學檢查異常。②腎損傷的指標：包括血、尿成分異常或影像學檢查異常；有或無腎臟損傷證據。蛋白尿(微量或大量蛋白尿)是CKD重要的臨床表現之一。《K/DOQI指南》及ADA建議使用CG、MDRD等公式評估GFR。糖尿病腎病或糖尿病慢性腎臟病變臨床非常常見，糖尿病腎病患者如何合理使用抗糖尿病藥物是臨床經常遇到的問題，目前臨床廣泛應用的抗糖尿病藥物包括胰島素促泌劑(磺酰脲類藥物和格列奈類藥物)、雙胍類藥物、α-葡萄糖苷酶抑制劑(GI)、噻唑烷二酮類藥物(TZDs)、DPP-4抑制劑、GLP-1受體激動劑和胰島素等幾乎均不同程度經腎臟排泄或降解，故臨床在使用或選擇抗糖尿病藥物時，應了解其是否存在糖尿病腎臟病變及其腎功能情況合理選擇。糖尿病腎病的診斷和慢性腎臟疾病的分期

臨床典型的糖尿病腎病結合臨床表現、尿白蛋白排泄、腎功能及其病理改變可分為5期[2](見表1)。白蛋白尿(見表2)是臨床診斷糖尿病腎臟病變的常規指標，但鑒于尿白蛋白排泄有較大的變異性，建議在為期6個月期間收集三次尿標本，其中兩次結果在上述范圍，可診斷為持續性白蛋白尿，提示慢性腎臟損害。糖尿病腎病患者Ⅰ-Ⅲ期腎小球濾過率(GFR)多正常，甚至高于正常，對抗糖尿病藥物的臨床應用無特別影響，Ⅳ期患者腎功能可正常或降低，臨床應結合慢性腎臟疾病分期(見表3)合理選擇藥物和調整劑量。糖尿病腎病時不同抗糖尿病藥物的應用

1.磺脲類藥物

磺脲類藥物是臨床應用最廣泛的降血糖藥物之等；第三代主要有格列美脲。所有磺脲類藥物藥物口服經胃腸道吸收入血循環，絕大部分(95%～98%)與血漿蛋白結合，然后經肝臟或腎臟清除，一些被肝臟轉變活性或無活性的代謝中間產物，肝臟滅活是藥物清除的主要途徑，腎臟亦是排泄活性或無活性代謝產物的主要器官[3-6]。該類藥物一般在CKD3期及以上(即GFR小于60ml/min)時應避免使用，其中格列喹酮因其95%由膽道排泄，僅5%從腎臟排泄，CKD3期及以上患者可以考慮使用，但應注意監測血糖，調整劑量，避免低血糖。格列美脲可低劑量使用(其經肝臟氧化代謝后60%經腎臟排泄，其余經大便排泄)，但透析或尿毒癥患者避免使用。常用磺脲類藥物的藥理特點(見表4)。

2.格列奈類藥物

此類藥物主要包括瑞格列奈和那格列奈，它們也是與胰島B細胞上磺酰脲類藥物受體的亞單位結合，口服刺激胰島素分泌快而短暫。具有快速降低餐后高血糖的作用，并減少空腹或餐前低血糖的發生風險[3-6]。瑞一，因其降血糖作用確切且價格相對低廉，仍是目前各大指南推薦的抗糖尿病藥物之一。磺脲類藥物臨床常分為第一代、第二代和第三代。第一代有氯磺丙脲、甲磺丁脲(D860)、 氯磺丙脲及乙酰磺環己脲，但目前國內臨床常應用的僅有甲苯磺丁脲(D860)；第二代有格列本脲、格列齊特、格列吡嗪及格列喹酮格列奈口服吸收后90%的代謝產物經膽汁排泄進入糞便，8%的代謝產物經腎臟排泄進入尿液，因此CKD3期及以上和透析糖尿病患者可以考慮使用。那格列奈主要在肝臟被氧化修飾，代謝產物85%左右從尿中排泄，16%原形從腎臟排泄，CKD3期及以上患者可低劑量應用。

表1 糖尿病腎病診斷和分期

表2 尿白蛋白排泄異常的標準

表3 慢性腎臟疾病分期

表4 國內常用磺脲類藥物的藥理特點

3.雙胍類藥物

雙胍類藥物于1957年用于臨床治療糖尿病，至今已達60余年。臨床曾用的雙胍類藥物有正丁雙胍(buformin)、苯乙雙胍(phenformin)和二甲雙胍(metformin)。苯乙雙胍亦因其常致乳酸酸中毒的危險性增加而漸被淘汰，但在一些發展中國家如中國仍被小心地使用，因其價格低且效果肯定，只要嚴格注意掌握適應證，仍是一種可選擇的藥物。二甲雙胍因其不良反應少，近年來在國內外受到廣泛使用，現已被各國糖尿病指南(如ADA、EASD、IDF和CDS等)推薦為2型糖尿病的首選抗糖尿病藥物，并認為二甲雙胍在沒有禁忌證的情況下，應一直保留在其治療方案中[3,6-12]。二甲雙胍口服生物利用度為50%～60%，吸收后不被肝臟代謝，80%從腎小管排泄，原型從尿中排出，20%從糞便中排出。肝腎功能正常時，二甲雙胍不增加血中乳酸濃度。目前認為二甲雙胍在治療劑量引起的乳酸酸中毒非常罕見，有研究報告表明，2型糖尿病患者服用二甲雙胍為酸中毒原因的發病率不比服用其他降糖藥引起酸中毒的發病率高，提示二甲雙胍正常量服用時，乳酸酸中毒的發生更多取決于基礎疾病的嚴重性，而非藥物本身。現行推薦使用二甲雙胍的肌酐臨界值為130～150 mol/L(對應eGFR30～59ml·(min·1.73m2)-1，即3期CKD患者應權衡其他危險因素決定是否用藥，而CKD4～5期(eGFR<30ml·(min·1.73m2)-1為二甲雙胍使用的絕對禁忌。最新公布的國際血糖控制指導方針(National Evidence Based Guidelines for Blood Glucose Control)，推薦eGFR＜30ml·(min·1.73m2)-1為禁忌，eGFR30～45ml·(min·1.73m2)-1則慎重使用，eGFR>60ml·(min·1.73m2)-1可以安全地使用。對于輕、中度腎功能損害的患者使用二甲雙胍其益處大于弊處[12]。

4.α-葡萄糖苷酶抑制劑(GI)

α-葡萄糖苷酶抑制劑是國內從95年初始用于臨床，主要有阿卡波糖(acarbose)和伏格列波糖(voglibose)，其共同的核心結構為苯環化合物與氨基右旋糖苷鍵，其中以阿卡波糖應用較廣泛[3-6]。該類藥物因其主要在消化道直接發揮作用，并在腸中由微生物分解代謝。全身性不良反應少，主要表現為消化道癥狀，單獨使用不出現低血糖，腎功能不全時(CKD3～5期)可以比較安全地使用。但鑒于該類藥物有1%～2%被吸收，且有報道GI導致肝功能損害的病例，因此，糖尿病合并慢性腎臟疾病選擇GI類藥物(尤其在劑量較大時)時，早期應注意檢測肝功能，一旦出現肝功能損害應及時減量或停藥。

5.噻唑烷二酮類藥物(TZDs)

TZDs是一類較新型口服抗糖尿病藥物，主要包括羅格列酮和吡格列酮，其主要通過直接改善胰島素抵抗而發揮抗高血糖的作用，同時對胰島B細胞有一定的保護作用，其降血糖作用肯定且比較持久和穩定[3,4,13-16]。該類口服吸收后主要在經N-去甲基作用和羥基化后與硫酸鹽和葡萄糖醛酸結合，代謝產物無明顯的生物活性，主要經膽道和腎臟排出體外，部分從糞便排泄。TZDs在CKD患者中無禁忌證，且有不少研究提示TZDs對防治腎小球硬化有益并不依賴于血糖的降低，但TZDs存在出現液體潴留的問題，尤其在糖尿病合并CKD時，心功能不全慎用或禁用。

6.DPP-4抑制劑

胰高糖素肽-1(glucagon-like peptide-1，GLP-1)，在攝食后回腸黏膜上皮L細胞可分泌GLP-1(腸促胰島素)。GLP-1可葡萄糖依賴性地促使胰島素分泌和抑制胰高糖素分泌，改善2型糖尿病患者的葡萄糖代謝。但在體內分泌的GLP-1很快被二肽基肽酶-4(DPP-4)降解而起不到有效的降血糖效果。現已開發多種DPP-4抑制劑如西格列汀、沙格列汀和維格列汀等，它們有效提高血GLP-1濃度和活性，而發揮明顯的降血糖作用，且低血糖少，不增加體重等，現已被廣泛推薦為2型糖尿病可選擇的降糖藥物之一[3,13,14]。該類藥物主要通過腎臟直接排出(79%)，其余的經代謝后排出。對于腎臟功能不全的患者，應適當減少其用量。有研究報告輕度腎功能損害(內生肌酐清除率為30～60ml/min)患者，DPP-4抑制劑只需用藥量的1/2,對于重度腎功能損害(內生肌酐清除率<30ml/min)患者，藥量可減為常用劑量的1/4。

7.GLP-1受體激動劑

已知體內分泌的GLP-1可為DPP-4所迅速降解并由腎臟清除，其半衰期僅為1～2分鐘，不能用于糖尿病的治療。現已人工合成GLP-1受體激動劑——艾塞那肽(exenatide，53%的氨基酸順序與天然GLP-1一致)和GLP-1類似物——利拉魯肽(在天然的GLP-1的分子結構上更換一個氨基酸，同時增加一個16碳棕櫚酰脂肪酸側鏈)，可抵抗DPP-4的降解，從而延長半衰期，發揮降糖效果[3,4,13-17]。臨床研究已證實GLP-1受體激動劑有良好的降血糖效果，且低血糖少見并一定程度降低體重。鑒于GLP-1受體激動劑-艾塞那肽通過腎臟清除，2012年歐洲糖尿病協會(EASD)和美國糖尿病學會(ADA)2型糖尿病高血糖治療共識不建議CKD4～5期糖尿病患者(GFR<30ml/min)使用，利拉魯肽的使用也不是很安全[4]。

8.胰島素

自1922年胰島素應用于臨床以來，已歷時90年，它挽救了無數糖尿病患者的生命。糖尿病合并腎臟病變的患者是胰島素使用的適應證，不論是動物胰島素、人胰島素還是胰島素類似物(包括短效胰島素、速效胰島素、中效、長效胰島素、預混胰島素和超長效胰島素——甘精胰島素和地特胰島素)，但應注意劑量的調整[3,4,16-18]。糖尿病合并腎臟病變，尤其是尿毒癥時，患者常有胃腸道癥狀，食欲差，進食少；腎臟滅活胰島素下降，胰島素半衰期延長；患者常有胃植物神經病變，致胃排空延緩，食物消化吸收發生改變；腎臟的糖異生和糖原儲存減少；最后一些患者可能尚存在不同程度的腦垂體前葉功能減退，使胰島素拮抗激素水平降低等，上述多種因素的存在常使患者胰島素用量明顯減少，如不注意隨時調整胰島素劑量，很易發生低血糖癥。極少數2型糖尿病患者在合并嚴重腎臟病變時，胰島素需要量顯著減少，甚至停用而血糖不高。

表5 糖尿病合并慢性腎臟疾病和抗糖尿病藥物的選擇

9.其他

鈉糖共同轉運子-2(SGLT2)是一種低親和力的轉運系統，其在腎臟中特異性的表達并且在近曲小管的腎臟血糖重吸收中發揮非常重要的作用。SGLT2抑制劑特異性作用于腎近曲小管SGLT2蛋白，抑制腎小管葡萄糖的吸收，即通過增加尿糖的排出而降低血糖，目前正在進行其臨床試驗以評價其有效性和安全性[3,4,13]。胰淀素類似物如pramlintide(延緩胃排空，抑制胰高糖素分泌，增加飽腹感而協助降低血糖)在GFR>20ml·(min·1.73m2)-1可以使用。

總之，目前臨床使用的幾乎所有抗糖尿病藥物本身對糖尿病腎臟均無明確的不良影響，甚至一些藥物還存在降糖之外的腎臟保護作用，但一旦糖尿病合并腎臟損害，則可能影響所用抗糖尿病藥物的體內代謝和降血糖效果，故臨床在選擇藥物時應根據其不同的特點合理應用(見表5)。

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