分段血漿醛固酮/腎素活性比值對原發(fā)性醛固酮增多癥的診斷效力

艾雪松 林 毅 李黎明

原發(fā)性醛固酮增多癥（PA）是由于腎上腺皮質(zhì)病變，導(dǎo)致醛固酮分泌增多及腎素-血管緊張素系統(tǒng)（RAS）受抑制，表現(xiàn)出以高血漿醛固酮水平和低血漿腎素活性為主要特征，以高血壓伴或不伴低血鉀為主要臨床表現(xiàn)的綜合征，主要包括分泌醛固酮的腺瘤（APA）和特發(fā)性醛固酮增多癥（IHA）。對PA的認(rèn)識是不斷深入的過程，過去一直認(rèn)為PA比較少見，占高血壓患者2%以下。自1981年Hiramatsu等[1]以血漿醛固酮/血漿腎素活性比值（ARR）為指標(biāo)，成功地從384例高血壓患者中篩查出9例APA以來，ARR逐漸成為PA篩查的常用指標(biāo)。目前認(rèn)為PA約占高血壓人群的10%，在頑固性高血壓患者中高達(dá)20%[2]。但迄今為止，ARR測定仍缺乏標(biāo)準(zhǔn)化，其判斷的切點(diǎn)值差異很大，可在20~112 ng·dL-1/（ng·mL-1·h-1）不等[3-4]（1 ng·dL-1=27.7 pmol·L-1）。本研究就分段ARR對PA的診斷效力進(jìn)行探討。

1 資料與方法

1.1 一般資料 收集我院2000年1月—2010年12月的PA患者279例，同期隨機(jī)抽取內(nèi)科原發(fā)性高血壓患者（PH）70例。納入標(biāo)準(zhǔn)：所有PA患者均經(jīng)“金標(biāo)準(zhǔn)”即病理確診，采血前均經(jīng)藥物洗脫期；PH的診斷包括：影像學(xué)檢查陰性，經(jīng)臨床和實(shí)驗(yàn)室檢查排除繼發(fā)性高血壓的PH患者。PA患者中男117例，女162例，年齡19~76歲，平均（43.8±11.6）歲，其中原醛瘤患者240例，特發(fā)性醛固酮增多癥患者36例，皮質(zhì)癌患者3例；PH患者中男43例，女27例，年齡35~69歲，平均（56.3±12.7）歲。

1.2 方法 為避免藥物的影響，所有患者在采血前停用鈣離子拮抗劑、血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑、血管緊張素受體拮抗劑、β受體阻滯劑、短效二氫吡啶類和可樂定等2周以上，利尿劑為4周以上。如果患者不適宜停用藥物，則換用對RAS影響較小的藥物，如緩釋維拉帕米或α1受體拮抗劑特拉唑嗪等。在充分停藥或換藥基礎(chǔ)上再進(jìn)行ARR的測定。在進(jìn)行ARR測定前，患者應(yīng)保持正常鈉鹽攝入，糾正低血鉀。夜間平臥8 h以上，于次日7：00臥位采肘正中靜脈血測臥位血漿腎素活性（PRA）和血漿醛固酮（ALD）。低血鉀患者需口服補(bǔ)鉀至正常或接近正常水平后再進(jìn)行。PRA和ALD的檢測均使用放免法測定。所用試劑盒為北京北方生物技術(shù)研究所生產(chǎn)的125I醛固酮放射免疫分析藥盒和125I血管緊張素Ⅰ放射免疫分析藥盒。我院實(shí)驗(yàn)室正常值參考范圍為PRA水平（臥位）0.05~0.79 μg（/L·h），ALD水平（臥位）50~175 ng/L。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析 采用SPSS 17.0軟件包進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示。以10為組距，得ARR各組段PA和PH患者的頻數(shù)，并由此計(jì)算各組段的ARR對診斷原醛的敏感度、特異度和Youden指數(shù),并繪出ARR診斷原醛的受試者工作特征曲線（ROC曲線）。兩樣本均數(shù)比較采用t檢驗(yàn)，P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 ARR各組段PA和PH患者的頻數(shù) ARR<30時(shí)，PH患者較多，而PA患者較少；ARR≥30時(shí)，PH患者較少，而PA患者較多，見表1。

2.2 PH組與PA組、APA組與IHA組實(shí)驗(yàn)室資料比較 PA組的ALD水平和ARR值高于PH組，PRA水平低于PH組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），見表2。因腎上腺皮質(zhì)癌患者僅有3例，樣本不足，未參與比較，PA患者中的APA組與IHA組ALD、PRA水平和ARR值間差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），見表3。

2.3 各組段的ARR對診斷PA的敏感度、特異度和Youden指數(shù) 隨著ARR值的增加，其診斷PA的特異度呈上升趨勢，而敏感度卻呈下降趨勢，而Youden指數(shù)越大，診斷效力越高。ARR值于30~60時(shí)，Youden指數(shù)較大，見表4。ARR診斷PA的ROC曲線，見圖1。曲線最接近左上方的點(diǎn)即診斷的最佳位點(diǎn)，本研究中該點(diǎn)位于ARR值30~60間。

Table 1 Frequency number of aldosterone renin ratio in patients with primary aldosteronism and patients with primary hypertension表1ARR各組段PA和PH患者的頻數(shù) （例）

Table 2 Comparison of laboratory data between patients with primary aldosteronism and patients with primary hypertension表2 PH組與PA組實(shí)驗(yàn)室資料比較

Table 3 Comparison of laboratory data between patients with aldosterone-producing adenoma and patients with idiopathic hyperaldosteronism表3APA組與IHA組實(shí)驗(yàn)室資料比較

Table 4 Evaluation results of diagnostic test表4 診斷試驗(yàn)評價(jià)結(jié)果 （%）

Figure 1 The ROC curve of the aldosterone renin ratio in the diagnosis of primary aldosteronism圖1ARR診斷PA的ROC曲線

3 討論

隨著診斷水平的不斷提高和對原發(fā)性醛固酮增多癥認(rèn)識的不斷深入，PA患者的發(fā)現(xiàn)率在臨床呈上升趨勢，由于醛固酮具有獨(dú)立于血壓外的不良作用，近年來發(fā)現(xiàn)醛固酮不僅可以導(dǎo)致水鈉潴留，而且可以促進(jìn)組織膠原沉積、纖維化，導(dǎo)致心腦血管和腎臟損害的并發(fā)癥的發(fā)生率高于PH患者[5]。有研究顯示PA患者中心肌梗死、心律失常和腦卒中的發(fā)生率是PH患者的3~5倍[6]。PA與PH均以高血壓為主要臨床表現(xiàn)，而且部分PA不伴有低血鉀，臨床上鑒別診斷較為困難，但兩者的治療方法及預(yù)后不同，PA的治療主要依靠外科手術(shù)，原發(fā)性醛固酮增多癥的主要類型為APA和IHA，APA可占PA的65%~90%，IHA在成人原醛中占第二位，約占32%[7]。有研究顯示APA患者一側(cè)腎上腺手術(shù)后，超過70%的患者從中受益，包括血壓恢復(fù)正常、低血鉀糾正、降壓藥物使用數(shù)量減少、血壓容易控制等[8]。而PH由于病因未完全明了，目前的治療方式是生活方式的改變和藥物治療。因此，將PA和PH在臨床上做一有效的鑒別診斷，以使PA患者得到更有效的治療并降低并發(fā)癥的發(fā)生率就顯得十分重要。

ARR法作為PA初步篩查方法，于1994年由Gordon等[9]首先采用，在調(diào)查199例PH患者后發(fā)現(xiàn)至少有8.5%的患者為PA。但目前影響ARR值的因素較多，主要由于PRA是采用放射免疫法測定內(nèi)源性血管緊張素原生成的血管緊張素Ⅰ來表示PRA活性，它不能完全真實(shí)地反映活性PRA的濃度，由于腎素的不穩(wěn)定性，ARR的精確性受PRA的檢測方法的影響較大，不同PRA放射免疫盒的敏感度差異也很大，這些因素?zé)o疑影響著ARR的可靠性。另外，患者的年齡、生活環(huán)境、人種、服用藥物情況、各實(shí)驗(yàn)室檢測水平不同，均造成數(shù)據(jù)在一定程度上缺乏可比性。也是導(dǎo)致ARR波動和切點(diǎn)值不統(tǒng)一的原因[10]，故目前尚無確定的ARR值來診斷PA。

上述因素導(dǎo)致ARR的測定方法及陽性標(biāo)準(zhǔn)難以統(tǒng)一，尤其對ARR檢查不同截?cái)嘀档拿舾行浴⑻禺愋缘南到y(tǒng)研究較少,本研究顯示，ARR在30~60之間時(shí)診斷原醛的敏感度、特異度及Youden指數(shù)較高，即ARR<30時(shí)，依據(jù)該指標(biāo)，無法鑒別患者的高血壓是由PA或PH所致，ARR于30~60時(shí)，應(yīng)高度懷疑患者的高血壓由PA所致，行腎上腺CT及腎上腺靜脈插管取血（adrenal venous sampling，AVS），以進(jìn)一步明確診斷。為選擇治療方法提供依據(jù)。

總之，作為一種診斷原發(fā)性醛固酮增多癥的實(shí)驗(yàn)室檢查方法，ARR簡單實(shí)用。雖然ARR的結(jié)果受多因素的影響，對測定ARR的體位時(shí)間允許服用的降壓藥飲食狀況檢測方法進(jìn)行標(biāo)化，將提高ARR診斷PA的準(zhǔn)確性和可比性。我院實(shí)驗(yàn)室檢查ARR在30~60時(shí)診斷原醛的Youden指數(shù)較高，可以作為臨床診斷原醛的一項(xiàng)重要輔助指標(biāo)，但其不能對APA和IHA有效鑒別。

[1]Hiramatsu K,Yamada T,Yukimura Y,et al.A screening test to iden?tify aldosterone producing adenoma by measuring renin activity.Re?sults in hypertensive patients[J].Arch Intern Med,1981,141(12):1589-1593.

[2]Funder JW,Carey RM,Fardella C,et al.Case detection,diagnosis,and treatment of patients with primary aldosteronism:an endocrine society clinical practice guideline[J].Clin Endocrinol Metab,2008,93(9):3266-3281.

[3]Niizuma S,Nakahama H,Kamide K,et al.The cutoff value of aldo?sterone to renin ratio for the diagnosis of primary aldosteronism in patients taking antihypertensive medicine[J].Clin Exp Hypertens,2008,30(7):640-647.

[4]Tzanela M,Effremidis G,Vassiliadi D,et al.The aldosterone to re?nin ratio in the evaluation of patients with incidentally detected ad?renal masses[J].Endocrine,2007,32(2):136-142.

[5]朱理敏.原發(fā)性醛固酮增多癥的診斷與治療[J].內(nèi)科理論與實(shí)踐,2009,4(6):498-501.

[6]Catena C,Colussi G,Nadalini E,et al.Cardiovascular outcomes in patients with primary aldosteronism after treatment[J].Arch Intern Med,2008,168(1):80-85.

[7]李黎明.腎上腺疾病的外科治療[M].北京：科學(xué)技術(shù)文獻(xiàn)出版社,2011:161.

[8]Letavernier E,Peyard S,Amar L,et al.Blood pressure outcome of ad?renalectomy in patients with primary hyperaldosteronism with or without unilateral adenoma[J].Hypertens,2008,26(9):1816-1823.

[9]Gordon RD,Stowasser M,Tunny TJ,et al.High incidence of primary aldosteronism in 199 patients referred with hypertension[J].Clin Exp Pharmacol Physiol,1994,21(4):314-318.

[10]Nishikawa T,Saito J,Omura M.Prevalence of primary aldosteron?ism:should we screen for primary aldosteronism before treating hy?pertensive patients with medication[J]?Endocr J,2007,54(4):487-495.