單純性肥胖患者血清瘦素水平與尿微量白蛋白關系的研究

李 穎 夏 天 李 榮

肥胖是2型糖尿病、高血壓以及脂質代謝紊亂等許多疾病的重要危險因素。1974年首次有報道嚴重肥胖會導致大量蛋白尿。此后陸續有臨床研究和動物模型證實肥胖可引起腎臟損傷[1]。瘦素（LEP）是脂肪細胞分泌的一種細胞因子，但有關其是否導致蛋白尿尚有爭議。本研究旨在分析單純性肥胖患者血清瘦素水平與尿微量白蛋白的相關性，探討瘦素對腎臟的影響。

1 對象與方法

1.1 研究對象 選取2010年1月—12月于天津愛民減肥醫院就診的肥胖患者（肥胖組）60例，符合參考文獻[2]，將體質量指數（BMI）≥28 kg/m2定為肥胖的診斷標準，男36例，女24例，平均年齡（27.42±5.71）歲，均排除高血壓、冠心病、糖尿病、腦血管疾病、原發性腎病及除肥胖以外的其他繼發性腎病；另選取同期健康體檢者（對照組）40例，BMI 18.5~23.9 kg/m2，男24例，女16例，平均年齡（28.85±5.02）歲。2組性別構成（χ2=0.00）、年齡（t=1.286）差異無統計學意義（P>0.05），具有可比性。

1.2 方法 （1）一般指標測定：測定身高、體質量、腰圍、臀圍、收縮壓、舒張壓，計算BMI、腰臀比（WHR）和平均動脈壓（MAP）。（2）生化指標檢測：空腹血糖（FPG）測定:采用葡萄糖氧化酶法。應用TBA-120FR全自動生化分析儀，測定三酰甘油（TG）、總膽固醇（TC）。應用TBA-120FR全自動生化分析儀測定尿素氮（BUN）、肌酐（CRE）、尿酸（UA），估算法計算肌酐清除率（eGFR）=175×Scr-1.234× 年齡-0.179（男性）；175×Scr-1.234×年齡-0.179×0.79（女性）。（3）血清瘦素與尿微量白蛋白檢測：分別取受試者空腹肘正中靜脈血4 mL，立即行3 000 r/min離心10 min，收集血清于-80℃凍存，放射免疫分析法同批測定血清瘦素，試劑購自南京建成生物工程研究所，批內和批間變異系數<10%。采血同時收集中段尿1.5 mL于-80℃凍存，放射免疫分析法同批測定尿微量白蛋白、尿肌酐，計算尿微量白蛋白/尿肌酐比值（UACR）=尿微量白蛋白（mg/L）×106/[尿肌酐（μmol/L）×113 g/mol]。

1.3 統計學處理 采用SPSS 18.0統計軟件進行數據分析。正態分布的計量資料以（±s）表示，2組均數比較采用t檢驗。非正態分布的資料以M（P25，P75）表示，2組比較采用秩和檢驗。相關性分析采用Spearman秩相關，P<0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 2組一般資料比較 2組間FPG、BUN、CRE、eGFR差異無統計學意義（P>0.05）。肥胖組BMI、WHR、MAP、TG、TC、UA均高于對照組，差異有統計學意義（P<0.05），見表1。

Table 1 Comparison of clinical data and laboratory tests between two groups表1 2組臨床資料及實驗室檢查比較 （±s）

Table 1 Comparison of clinical data and laboratory tests between two groups表1 2組臨床資料及實驗室檢查比較 （±s）

*P<0.05；1 mm Hg=0.133 kPa

對照組肥胖組t 40 60 BMI（kg/m2）22.80±2.02 39.15±8.52 13.751*0.80±0.04 0.94±0.06 9.265*MAP（mm Hg）85.85±8.97 90.58±7.04 2.945*TG（mmol/L）1.25±0.63 1.68±0.94 1.997*TC（mmol/L）4.42±0.55 5.11±1.03 2.847*FPG（mmol/L）4.88±0.90 5.30±1.18 1.450 BUN（mmol/L）5.15±1.06 5.00±1.37 0.467 CRE（μmol/L）75.58±21.46 82.99±18.41 1.845 UA（μmol/L）313.03±5.16 364.27±94.69 3.414*eGFR（mL/min）125.70±39.38 123.11±18.05 0.445對照組肥胖組t 40 60組別 n組別 n WHR

2.2 2組血清LEP水平及UACR的比較 對照組和肥胖組血清 LEP 分別為 3.57（1.33，5.01）和 11.42（9.00，15.67）μg/L，UACR分別為 4.94（0.60,9.94）和7.95（3.68，18.28）mg/g，2組血清LEP（Z=6.434）及UACR（Z=2.238）差異有統計學意義（P<0.05）。2.3 肥胖組血清LEP水平與BMI、WHR、FPG、eGFR及UACR的相關性 血清LEP水平與BMI、WHR及FPG均呈正相關（rs分別為 0.650、0.617及0.345，P<0.05或P<0.01）；與eGFR呈負相關（rs=-0.374，P<0.05），與UACR無相關性（rs=-0.146，P>0.05）。

3 討論

瘦素是脂肪組織分泌的細胞因子，屬脂源性內分泌多肽激素[3]，由167個氨基酸組成，在分泌入血的過程中，N末端的21個氨基酸信號肽被去除，形成活性瘦素，含146個氨基酸，分子質量為16 ku，調節著脂肪組織的代謝。瘦素需要與分布于中樞及外周的受體結合才能發揮其正常的生物學作用。其與受體結合可以發揮抑制食欲、增加能量代謝、促進脂肪消耗等多種生物學效應。瘦素受體主要表達于下丘腦，通過Janus激酶-信號轉導與轉錄激活子途徑進行信號轉導，作用于攝食及飽感中樞發揮中樞效應，也在胰島β細胞、肝臟、肺臟、心臟、腎臟、脂肪等組織中表達，能促進外周去甲腎上腺素的釋放，增加能量的消耗[4]。病理狀態下瘦素具有促進胰島素抵抗和炎癥反應的作用，可引起心血管等多個臟器和代謝功能的損害。已有研究表明，瘦素與肥胖、高血壓、胰島素抵抗及脂類代謝異常等存在相互聯系[5]。對腎臟的損傷亦有研究證實[6]，但瘦素是否直接導致白蛋白尿尚存在爭議。本研究結果顯示，單純性肥胖患者血清瘦素水平明顯增加，與血糖升高呈正相關，盡管單純性肥胖患者尿微量白蛋白增加，但與血清瘦素水平無相關性，與Hayakawa等[7]的結論相似。

瘦素可以直接影響腎臟的結構和功能，由于其受體在腎臟大量表達，瘦素可引起腎小球內皮細胞損傷和Ⅳ型膠原蛋白的沉積[8]。研究表明，瘦素可刺激培育的腎小球上皮細胞增殖，增加轉化生長因子β1 mRNA及其受體的表達，導致腎小球硬化、腎小管間質纖維化及腎功能減退[6]。瘦素也可以間接地影響腎臟，通過增加交感神經興奮性及腎臟保鈉作用導致高血壓；并且通過激活Th1細胞而增強內皮細胞氧化應激從而誘發微炎癥狀態，這種作用也可以促進動脈粥樣硬化。瘦素引起腎臟損傷的潛在機制最終可導致腎小球濾過率降低，但早期并不一定嚴重破壞腎小球的足細胞和基底膜這些主要濾過屏障而直接導致蛋白尿。本研究顯示，肥胖患者血清瘦素水平與估算法計算的肌酐清除率呈負相關，證實了瘦素可引起腎臟損傷，但與尿蛋白無相關性。由此筆者得到重要啟示，存在高瘦素血癥而未發生蛋白尿的肥胖患者已有腎臟損傷，臨床上需要積極防治。

單純性肥胖致蛋白尿的機制是復雜的,一般認為與腎小球的高壓力、高灌注、高濾過、氧化應激、炎癥反應，其他脂肪細胞因子（脂聯素等）的作用，腎內交感神經及腎素-血管緊張素系統（RASS）的不適當激活，高胰島素血癥及胰島素抵抗、脂代謝紊亂、高鹽攝入和腎小管鈉處理的改變以及肥胖本身導致腎臟結構改變有關[9]。本研究為觀察肥胖與腎臟損傷的關系，選擇患者時排除了糖尿病、嚴重高血壓和心腦血管疾病者。然而，臨床上肥胖患者仍普遍表現出多種代謝的紊亂，這可能也是加重腎臟損傷的重要因素。綜上所述，肥胖導致的腎臟損傷的發病機制是復雜的，但有肥胖家族史的患者是否存在基因表達的改變尚有待進一步深入研究。

[1]Chen HM，Li SJ，Chen HP，et al.Obesity-related glomerulopathy in China：a case series of 90 patients[J].Am J Kidney Dis，2008，52(1)：58-65.

[2]中國肥胖問題工作組數據匯總分析協作組.我國成人體重指數和腰圍對相關疾病危險因素異常的預測價值：適宜體重指數和腰圍切點的研究[J].中華流行病學雜志，2002，23(1)：5-10．

[3]韓燕華，蘇園園，王晶晶，等.青春期多囊卵巢綜合征血清瘦素水平與代謝狀態的相關性研究[J].實用醫學雜志，2009，(12)：1980-1982．

[4]董華偉,申艷紅,張雪娟.代謝綜合征患者瘦素水平與肥胖及血壓的關系[J].實用醫學雜志,2010,26(1):78-79.

[5]鄧西龍，張愛民，陳明，等.抗脂益肝湯聯合二甲雙胍對非酒精性脂肪肝患者胰島素、瘦素抵抗的影響[J].實用醫學雜志，2008，24(23)：4040-4042．

[6]張強,武明虎.肥胖致腎損傷的作用機制[J].醫學綜述,2007,13(21)：1609-1611.

[7] Hayakawa K,Ohashi H,Yokoyama H,et al.Adiponectin is in?creased and correlated with the degree of proteinuria,but plasma leptin is not changed in patients with chronic glomerulonephritis[J].Nephrology(Carlton),2009,14(3):327-331.

[8]Wolf G，Chen S，Han DC，et al.Leptin and renal disease[J].Am J Kidney Dis,2002，39(1)：1-l1．

[9]劉大鳳.肥胖相關性腎病的研究進展[J].華西醫學，2005，20(4)：799-800．