多模式MRI指導下局部亞低溫延長急性腦梗死溶栓治療時間窗療效觀察

伍麗紅 惠 凱 李和永 劉 娜 楊 巍 李 宏 耿紅梅 樸 影

齊齊哈爾醫學院第五附屬醫院大慶龍南醫院神經內科，黑龍江齊齊哈爾 163453

溶栓治療是目前治療急性腦梗死的唯一有效方法，其主要限制為狹窄的時間窗與致命性顱內出血并發癥。國內外很多學者在探討延長溶栓時間窗的方法。多模式MRI的研究推動溶栓治療的進展，降低了出血轉化的風險，該院自2008年8月—2012年6月在多模式MRI指導下輔助局部亞低溫治療對發病6～12 h的急性腦梗死患者應用尿激酶溶栓治療，現總結報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取該院神經內科住院的CT陰性的腦梗死患者進行多模式 MRI檢查，男 42例，女 21例，年齡41～71歲，平均（52.8±6.2）歲。其中前循環梗死27例（發病6～9 h），后循環梗死36例（發病時間 6～12 h）。

1.2 入選標準

①年齡18～80歲；②臨床癥狀符合中國腦血管病防治指南編寫委員會指定的缺血性卒中診斷標準[1]；③首次發病或既往卒中未遺留明顯后遺癥；④MRI能在卒中發作后3～9 h(后循環梗死為12 h之內)完成；⑤6周內沒有卒中史；⑥NIHSS（美國國立衛生院卒中）評分>4分；⑦家屬有尿激酶靜脈溶栓意愿。

1.3 排除標準

①CT結果顯示有高密度病灶及大面積明顯梗死早期征象；②有梗死灶直徑≤15 mm的腔隙性梗死(深部梗死)和累及內囊的穿支梗死；③出現昏迷；④重癥腦卒中，即治療前NIHSS評分>25分；⑤經MRI檢查結果為禁忌癥患者；⑥臨床癥狀在溶栓治療前即有明顯好轉者；⑦初期癲癇發病者；⑧血糖和血壓分別＞22.20 mmol／L 和 180／105 mmHg，且藥物治療難以控制；⑨肝腎功能嚴重障礙；⑩在使用口服抗凝藥物后國際標準化比率(INR)>1.50、凝血酶原時間(PT)、活化部分凝血活酶時間(APTT)分別＞15 s、40 s，檢查結果顯示血小板計數(PLT)和血細胞比容分別＜100×109／L 和 25%。

1.4 多模式MRI篩選溶栓標準

①大腦中動脈（MCA）供血范圍的 1/3＞DWI異常范圍;②NIHSS評分≥8,DWI≤25 mL;③DWI見后循環梗死責任灶，MRA見椎-基底動脈狹窄或閉塞；④除外累及內囊穿支的梗死；⑤除外小（梗死直徑≤15 mm）的深部梗死，即腔隙性梗死。

1.5 方法

將入選患者隨機分為亞低溫組、溶栓組及對照組，并行頭部CT平掃及MRI多模式快速成像序列檢查，亞低溫組入院當時給予局部亞低溫治療，持續48 h，亞低溫組及溶栓組經患者或家屬同意給予靜點尿激酶50～150萬U溶栓治療，溶栓后即給予低分子右旋糖酐500 mL/d，共7 d，溶栓后24 h開始給予抗血小板、腦保護、對癥等常規治療，對照組常規治療同前兩組。比較溶栓治療前與治療后24 h，14 d，和90 d的 NIHSS評分,記錄不良事件及并發癥。

1.6 統計方法

采用SPSS12.0軟件對數據進行統計分析，計量資料采用均數±標準差（±s）表示，采用 t檢驗。

2 結果

2.1 治療效果

亞低溫組及溶栓組治療前后神經功能缺損評分明顯減少，明顯優于對照組，經比較，差異有統計學意義（P<0.05)，治療后14 d亞低溫組與溶栓組，經比較，差異無統計學意義(t=0.11，P>0.05)，治療后90 d兩組對比，亞低溫組優于溶栓組，差異有統計學意義（t=2.13，P<0.05），見表 1。

表1 亞低溫組、溶栓組和對照組治療前后NIHSS評分（±s）

表1 亞低溫組、溶栓組和對照組治療前后NIHSS評分（±s）

組別 治療前 治療后24 h 治療后14 d 治療后90 d亞低溫組溶栓組對照組18.8±4.26 19.0±4.17 19.2±3.77 6.45±4.34 6.49±4.24 18.5±4.08 3.98±3.12 3.87±3.52 10.25±4.83 0.75±0.64 1.24±0.82 7.26±1.49

2.2 各組安全性對比

3組死亡情況對比，亞低溫組及溶栓組各有1例死于腦出血，溶栓組有1例死于大面積腦梗死腦疝，對照組死亡3例，2例為大面積腦梗死腦疝，1例為多臟器衰竭。

3 討論

腦梗死的早期治療具有時間依賴性，即存在一個可以治療的時間窗，特別是溶栓治療。1981年，Astrup[2]率先提出局限性腦梗死周圍存在可逆性缺血性半暗帶的理論，依此理論可認為在發生閉塞動脈缺血時，其核心區域首先會出現可逆性缺血，然后才會發展成為不可逆梗死，而非立即死亡。因此，可將搶救可逆性缺血組織半暗帶即由于缺血導致細胞功能喪失，但是沒有發生結構破壞的組織作為治療急性腦梗死的主要目標。由于只有狹窄的3～6 h溶栓時間窗，結果只有極少數卒中患者獲益。擴大時間窗，使更多的患者獲益是目前主要的努力方向。Baron等[3]認為因為閉塞部位、側支循環情況、局部腦血流量的不同，腦內的血流動力學等影響，不應都強調在6 h以內，部分患者可適當延長，大量動物實驗資料證明，可逆性缺血改變到不可逆性梗死是動態過程，而不是固定時間內的“全或無”現象，梗死容積常在閉塞后24 h達到高峰；微血管研究表明其開放是斑片狀的，提示壞死過程在時空上不是均勻一致的。盡管6 h內治療也許更為有效，但6 h后的治療對有較多腦組織還存活的病例仍然有效。

多模式MRI包括彌散加權像(DWI)、磁共振血管成像(MRA)、灌注加權成像(PWI)等，可顯示梗死核心區、腦灌注下降的范圍、缺血半暗帶的范圍、血管病損的部位和嚴重程度，能提供腦組織生理學的“組織時鐘”。由于條件限制該院無法進行PWI成像，故該院使用了一個新的半暗帶識別技術：臨床-DWI錯配（CDM）。CDM定義是NIHSS評分≥8,DWI≤25 mL，CDM可以高特異性和低敏感性預示PWI-DWI錯配，CDM也可以預示DWI的擴展[4-5]。

近年來的研究表明，亞低溫有確切的神經保護作用。低溫可以在不同程度上抑制引起神經元損傷的各種途徑，是唯一能夠持久、徹底保護神經元組織形態和功能免受損害的方法。動物實驗證明亞低溫療法能明顯減少梗死體積，延長急性腦梗死溶栓治療時間窗[6]，但目前國內外尚無采用亞低溫療法延長急性腦梗死溶栓時間窗的臨床研究。該院采用哈爾濱醫科大學神經內科與哈工大聯合研制的帖敷式局部亞低溫腦保護儀開展了局部亞低溫治療的研究，效果確切，無明顯不良反應。

該實驗的結果亞低溫組及溶栓組溶栓后14 d、90 d的NIHSS評分均有明顯減低，溶栓治療有效，出血的轉歸并無明顯增加，說明在多模式MRI篩選下，很多超出目前規定時間窗的患者可以從溶栓治療中獲益，而不增加出血轉歸。亞低溫組治療后90 d的NIHSS評分低于溶栓組，亞低溫的腦保護作用在患者的遠期療效中得到體現，局部亞低溫是否有助于延長溶栓時間窗有待于進一步大樣本的研究。

[1]中國腦血管病防治指南編寫委員會.中國腦血管病防治指南[M]．北京：人民衛生出版社，2007：43-46.

[2]Astrup J，Siesjo BK，Symon L．Thresholds in cerebral ischemia：the ischemic penumbra[J]．Stroke，1981，12(6)：723-725．

[3]Baron JC，KUmmer R，Zoppo GJ．Treatment of acute ischemic stroke．Challenging the concept of a rigid and universaltime window[J]．Stroke，2004，26(12)：2219-2221．

[4]Prosser J,Butcher K,Allport L,et al.Clinicaldiffusion mismatch predicts the putative penumbra with high specificity[J].Stroke,2005,36:1700-1704.

[5]Davalos A.The clinical-DWI mismatch:a new diagnostic approach to the brain tissues at risk of infarction[J].Neurology,2004,62:2187-2192.

[6]趙瑞波，張玉華，李宗敏，等.亞低溫延長腦梗死治療時間窗及其機制[J].中華神經科雜志，2005,38（6）:377-380.