淺析維生素與免疫的關系

文│王寧娟 劉向陽 臧彥全（中牧股份實業有限公司）

營養素對畜禽免疫功能的影響是目前動物營養學的研究熱點之一，關于蛋白質、氨基酸等營養素的相關報道很多，而關于維生素的相關報道卻較少，維生素中對免疫功能影響較大的有維生素A、維生素D、維生素E（以下分別簡稱VA、VD、VE）及生物素，本文主要綜述了這幾種維生素對免疫功能的影響及其免疫機制。

一、VA與免疫

1.VA對免疫功能的影響。VA作為畜禽最重要的微量營養素之一，不僅具有維持組織生長、細胞分化、視覺、上皮屏障和生殖等重要生理功能，而且也是一類重要的免疫功能調節劑。早在1928年，VA就被譽為“抗感染維生素”，能夠增加分泌型IgA產生，當時很多研究表明，VA不僅可預防感染性疾病的發生，更為突出的作用是促進感染者的康復。也有大量的文獻報道，VA缺乏導致肺炎和腹瀉等黏膜受損性疾病的發生率增多和嚴重程度增加，而補充VA可以預防和輔助治療消化道和呼吸道感染性疾病，這些都表明VA能增強黏膜的抗感染免疫功能。VA缺乏將破壞中性粒細胞的發育過程，并減弱其噬菌和殺菌作用，這主要體現在一方面增加粒細胞數量，另一方面又降低其殺傷功能。研究表明，VA缺乏時中性粒細胞的保護性功能遭受損害，抵御細菌性感染的能力下降。

動物免疫系統各個部分幾乎都受到VA的影響。VA在適當濃度下可提高機體的細胞免疫、體液免疫，具體表現為動物外周血中T細胞相對含量和絕對含量均增加、體脾比減小、脾臟巨噬細胞增多、腹腔巨噬細胞吞噬百分率增加、動物血清總補體活性提高、機體產生特異性溶血素抗體等方面。

VA參與機體免疫器官的生長發育，缺乏時將造成免疫器官損傷。比如，試驗表明雞VA缺乏對免疫器官的損害程度依次為：法氏囊>胸腺>脾臟>盲腸>扁桃體，法氏囊和胸腺的重量減輕。胡蘿卜素對胸腺的生長有顯著的刺激作用，可使胸腺小淋巴細胞的數量顯著增加。

2.VA的免疫機制。適量的VA具有免疫促進的作用，VA缺乏和過量都會導致免疫抑制，不同形式的VA產生免疫效應的途徑不同。視黃醇通過B淋巴細胞的介導來增加免疫球蛋白合成；視黃酸通過T淋巴細胞的介導或產生淋巴因子并促進球蛋白合成；胡蘿卜素通過增強脾細胞增殖反應和腹腔巨噬細胞產生細胞毒因子，來抑制腫瘤細胞轉移和促進免疫功能。VA可以降低自由基、單線態氧等反應活性來調節免疫功能。

（1）VA的天然免疫機制。天然免疫系統是畜禽與生俱來的免疫系統，由上皮黏膜屏障、吞噬細胞中性粒細胞和單核巨噬細胞和其他細胞毒細胞（如自然殺傷細胞）以及非特異性免疫效應分子（如補體、防御素、炎性細胞因子等）組成。

皮膚是抵御病原體入侵的重要屏障。當VA缺乏時，可出現皮膚的角質層增厚即過度角化，但并未明顯降低其屏障功能。VA缺乏可使眼結膜、呼吸道、消化道等多處黏膜受損，導致黏膜上皮中產生黏液的杯狀細胞數目減少，最終由于黏膜清除機制障礙，致使病原菌可以較長時間停留在黏膜表面。VA缺乏導致的重要病理改變還包括鱗狀上皮生成和上皮更新障礙，這些都導致黏膜的完整性受損，病原菌易于穿過黏膜屏障到達局部引流淋巴結和其他組織。

（2）VA的細胞免疫機制。生理水平的VA能夠維持和促進淋巴細胞的功能。在體外培養中，巨噬細胞、中性粒細胞、NK細胞、T細胞和B細胞的功能和數量都受到VA及其代謝物的調節。VA參與細胞免疫過程，它能增強T細胞的抗原特異性反應，改變細胞膜和免疫細胞融菌膜的穩定性，提高免疫能力，具有抗感染作用。VA缺乏時，在體外刺激淋巴細胞，IFN2-γ的分泌升高，IL-4和IL-5的分泌降低，補充VA或維甲酸（RA）后可以得到改善。研究顯示，VA缺乏會降低遲發型超敏反應，也就是說VA缺乏對細胞免疫功能有破壞作用。NK細胞在殺傷病毒感染細胞和腫瘤細胞中有重要作用，VA缺乏導致NK細胞功能下降，削弱巨噬細胞的消化和殺菌作用，使病原體在感染的局部容易繁殖，增強其致病性和炎癥。

（3）VA的體液免疫機制。VA與體內各種抗體的水平密切相關。VA缺乏可以改變對T細胞依賴的抗原抗體反應，抑制IgA、IgG1和IgE的反應，但可增強IgG對病毒性感染的反應。研究表明，營養不良的小鼠小腸黏膜分泌IgA大大降低，Th2細胞減少，IL-4、IL-5的分泌也受到抑制，在膳食中適量補充VA可恢復IgA和Th2細胞水平，相應的細胞因子分泌量也增多3倍。缺乏VA的大鼠合成特異性抗體的功能受抑，黏膜對霍亂毒素疫苗的抗體反應受到抑制，膽汁中分泌的IgA也明顯減少。大鼠缺乏VA時，其血液嗜中性白細胞向假單胞桿菌屬銅綠菌素的趨化性、對假單胞桿菌屬銅綠菌素的黏著力、吞噬作用及產生活性氧分子的數量明顯降低，而對大鼠連續8天補加棕櫚酸視黃酯（15毫克/千克），可使其嗜中性白細胞的吞噬作用及活性氧分子質量恢復至正常水平。

二、VD與免疫

1.VD對免疫功能的影響。VD在免疫中的作用，是通過VDR（VD受體）在大多數免疫細胞中的識別，和維生素D3的活性形式1,25-(OH)2-D3（1,25二羥維生素D3）對這些細胞功能的活性證實的。其中包括B淋巴細胞抑制免疫球蛋白的分泌，T細胞抑制IL－2、IL－12、IL－2受體、單核－巨噬細胞集落刺激因子和IFN-γ的生成，以及輔助細胞和抗原提呈細胞活性的抑制。另外，已經發現1,25-(OH)2-D3能提高和增強巨噬細胞、單核細胞的吞噬作用、殺菌能力及熱休克蛋白的產生能力。

2.VD的免疫機制。VD對免疫機能的影響主要依賴于VDR，VDR通過提高單核細胞和巨噬細胞的功能來介導1,25-(OH)2-D3信號，以上調天然防御反應。1,25-(OH)2-D3主要通過細胞核受體-VDR發揮作用，而VDR存在于體內多種細胞中。1,25-(OH)2-D3與VDR結合后，導致后者構象發生改變并與維甲酸核受體（RXR）組成異源二聚體，爾后與DNA上的VD應答元件（VDRE）結合。具有VDRE的基因會直接或間接地影響細胞周期、增殖、分化和凋亡。1,25-(OH)2-D3在體外通過降低T細胞充分刺激所必需的黏附分子的表達，來減弱巨噬細胞的抗原遞呈能力。已經發現1,25-(OH)2-D3可以抑制各種各樣的自身免疫疾病的發展及延長同種異體移植的存活時間。炎癥反應也與VD缺乏有關，研究表明，炎癥的循環標記-C反應蛋白與25-OH-D3的血清濃度互成反比，并在VD的治療中減少。同時發現，活性代謝產物1,25-(OH)2-D3能減少免疫細胞的前炎癥細胞因子的產生。

三、VE與免疫

1.VE對免疫功能的影響。VE在增強畜禽免疫力、抗氧化能力等方面具有重要的作用。文杰等試驗發現，提高日糧VE水平（80毫克/千克）對肉仔雞體內抗壞血酸的合成有促進作用，隨著日齡的增加，肉仔雞血清VE的含量呈下降趨勢，因此日糧盡早添加VE可以減緩血清VE的下降。劉鈾等在20日齡肉雞日糧中分別添加0、100、200、300毫克/千克VE，發現至30日齡時，隨著VE添加量的升高，肉雞血液白細胞數（WBC）、淋巴細胞轉化率、新城疫血凝抑制（HI）抗體滴度及血清IgG含量顯著升高，50日齡時WBC數、淋巴細胞轉化率及血清IgG水平呈增加趨勢，但新城疫HI滴度與對照組無顯著差異，表明高劑量VE可增強肉雞免疫功能。臨床試驗表明，800國際單位/天的VE攝入量能增加T細胞的免疫記憶反應（遲發型過敏反應、促有絲分裂、白細胞介素2產生），減少植物凝集素刺激的前列腺產生，隨著機體的衰老，這些反應會逐漸減弱。

2.VE的免疫機制。在機體有炎癥時，免疫細胞會產生大量的活性氧，這時VE作為一種生物抗氧化劑，可使免疫細胞免遭氧化。活性氧大部分是免疫細胞在損傷組織部位產生的，在機體組織損傷發生炎癥受到細菌侵害時，吞噬細胞、中性粒細胞和巨噬細胞被活化，產生大量的活性氧和過氧化氫。這些細胞中含有過氧化物酶，它能夠催化過氧化氫與鹵化物離子反應，生成強效氧化劑（如次氯酸）；這些細胞中還含有黃嘌呤或次黃嘌呤與分子氧反應，生成尿酸。這些反應對殺死病原體起重要作用，但對免疫細胞本身不利，如果控制不當，會促進機體疾病的發生，因此需要足夠的抗氧化劑，來維持適量的過氧化物狀態。

動物實驗表明，缺乏VE，體液與細胞介導的免疫功能就會下降，吞噬細胞的吞噬能力遭破壞，抑制了氧的產生和抗菌活性，減少趨化因子反應，抑制淋巴細胞產物，T細胞免疫能力也被破壞，產生的抗體減少。機體缺乏VE時，病毒極易入侵，且有些病毒毒力增強。這是由于機體內過氧化物減少，細胞膜的流動性減弱，前列腺素E2的產生增加。

四、生物素與免疫

1.生物素對免疫功能的影響。Petrelli等以老鼠為試驗動物，發現添加生物素能提高胸腺、腸道淋巴結和脾的重量，增加胸腺、脾的DNA含量和DNA周轉代謝率。生物素缺乏將導致Lewis鼠胸腺質量顯著下降和細胞結構變化，生長速度下降。于會民等用肉仔雞研究發現，生物素缺乏將抑制免疫器官發育，降低免疫器官質量指數。當正常或超量添加生物素時，可促進免疫器官發育，提高免疫器官質量指數。陳宏等研究表明，日糧中添加0.20毫克/千克生物素有利于淋巴組織生長或修復，促進淋巴細胞增殖，減緩圓環病毒對淋巴組織的損傷。

2.生物素的免疫機制。

（1）生物素的細胞免疫機制。多種免疫細胞的正常功能都需要生物素，這些功能包括抗體的產生、預防膿毒血癥、巨噬細胞功能、T細胞和B細胞分化以及T-細胞毒性反應。添加生物素可以提高T淋巴細胞數，缺乏生物素會降低淋巴細胞的增殖率。以往研究顯示，添加生物素220微克/千克或440微克/千克可以提高斷奶仔豬對綿羊紅細胞（SRBC）免疫反應。

（2）生物素的體液免疫機制。生物素缺乏時，將抑制體液免疫反應，正常添加生物素可促進抗體的產生，進一步提高生物素添加水平，則能提高血清抗體水平。淋巴細胞體外培養表明，當生物素缺乏時，有絲分裂原誘導的T淋巴細胞和B淋巴細胞的增殖反應被抑制，當添加正常水平的生物素時，則顯著促進了有絲分裂原誘導的T淋巴細胞和B淋巴細胞的增殖反應，在正常生物素水平上進一步提高添加水平，能進一步提高有絲分裂原誘導的T淋巴細胞和B淋巴細胞的轉化率。

綜上所述，維生素不但是動物健康生長所必需的微量營養素，對動物的免疫功能也有顯著影響。雖然目前關于維生素在免疫反應中作用的研究已取得巨大進展，然而對于維生素對機體免疫反應的具體條件、最佳劑量和作用機制的研究還不足；維生素與其他營養素（如硒、銅、鋅等）在免疫反應中的相互作用關系，及其代謝和免疫學功能等仍需要進一步探討。在生產實踐中，應注意產生最佳免疫反應的維生素劑量隨動物品種、維生素化學形式、添加劑型及抗原類型等的不同而變化較大。我們需要深入進行維生素對免疫功能影響的研究，從分子和基因水平上進一步探討其機制，并制定出簡單易行、更為科學的維生素狀況的衡量方法和補充方案。