西地那非聯(lián)合硫酸鎂治療新生兒持續(xù)性肺動脈高壓的臨床研究

楊愛琳 牛俊紅 梁發(fā)強(qiáng) 范華軍 高文濤 韓永才

新生兒持續(xù)肺動脈高壓(PPHN)是由于肺血管阻力持續(xù)性增高而導(dǎo)致臨床上以嚴(yán)重的低氧血癥為主要表現(xiàn)的新生兒疾病。本病是新生兒期發(fā)病和死亡的主要原因之一，在活產(chǎn)兒中發(fā)病率為0.1%～0.2%［1］，近年來國內(nèi)對PPHN的臨床治療取得了很大的進(jìn)展，尤其是NO吸入療法，但由于NO吸入投入的費(fèi)用較高，技術(shù)較為復(fù)雜，危險性大，有人提出有必要對這個“NO時代”被遺忘的藥物治療方法重新考慮。硫酸鎂作為傳統(tǒng)藥物取得了一定療效，曾被認(rèn)為是降低新生兒持續(xù)性肺動脈高壓的一線藥物[2-3]，西地那非作為肺選擇性血管擴(kuò)張劑，具有降低肺動脈壓作用，近年來被臨床認(rèn)識，并廣泛應(yīng)用，而我院及冠縣人民醫(yī)院2008年1月～2012年3月創(chuàng)先運(yùn)用西地那非聯(lián)合硫酸鎂治療PPHN，取得了較好的臨床療效，現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選擇2008年1月～2012年3月臨床診斷為PPHN的118例患兒為研究對象，均除外先天性心臟病、氣胸、無腦兒等疾病。入選標(biāo)準(zhǔn)：（1）有圍產(chǎn)期缺氧史;（2）生后不久出現(xiàn)原因不明的持續(xù)低氧血癥，頭罩加壓吸氧或CPAP吸入100%氧氣15～20min，青紫不能改善;（3）癥狀和體征不相稱;（4）多普勒超聲心動圖測肺動脈壓力＞40mmHg，心臟有卵圓孔未閉和動脈導(dǎo)管水平右向左分流，并除外先天性心臟病。其中37例應(yīng)用MgSO4靜脈滴注治療,39例應(yīng)用西地那非口服治療，42例應(yīng)用西地那非及硫酸鎂聯(lián)合治療。三組患兒在胎齡、性別、體重、肺動脈壓力、動脈血?dú)庋醴謮悍矫姹容^差異均無統(tǒng)計學(xué)意義。

1.2 方法 三組患兒均給予機(jī)械通氣,保持安靜以減少耗氧量,糾正酸中毒,改善微循環(huán),維持水、電解質(zhì)平衡,給予抗感染等治療。

1.2.1 A組（西地那非組）：39例患兒臨床應(yīng)用西地那非進(jìn)行治療，0.5～2mg/kg/次，口服，q6h，TcSatO2＞90%、肺動脈壓力明顯下降后逐漸減量至停用,維持3～5d。

1.2.2 B組（MgSO4組）：37例患兒應(yīng)用MgSO4進(jìn)行治療，負(fù)荷劑量200毫克/（千克/次）,用注射用水或葡萄糖液稀釋至濃度<10%,于30min靜脈注入,然后以20～50mg/（Kg.h）維持量靜脈滴注,TcSatO2>90%、肺動脈壓力明顯下降后逐漸減量至停用,治療時間為3～5d。

1.2.3 C組(西地那非聯(lián)合MgSO4組)：42例患兒應(yīng)用西地那非0.5～2毫克/（千克/次），口服，q6～8h，維持3～5d，硫酸鎂負(fù)荷量200mg/kg，30min內(nèi)靜脈滴注，然后以維持量20～50mg/kg，用至西地那非第3～4劑時根據(jù)肺動脈高壓情況逐漸減停硫酸鎂，共用1～3d。

1.3 監(jiān)測項目 SPAP、SBP、PaO2、PaCO2治療有效率。

1.4 療效判斷標(biāo)準(zhǔn)[4]（1）治愈：SPAP<40mmHg,SaO2>90%,PaO2>80mmHg,PaCO235～40mmHg。血壓維持正常。（2）好轉(zhuǎn)：未達(dá)到上述指標(biāo)，但SPAP40～50mmHg，SaO2>85%,PaO260～80mmHg,血壓維持正常。（3）無效：SPAP>50mmHg,SaO2<80%,PaO2<50mmHg,PaCO2>60mmHg。

1.5 統(tǒng)計學(xué)方法 應(yīng)用SPSS11.0數(shù)據(jù)包進(jìn)行處理，各參數(shù)以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差(±s)表示,組間比較采用配對t檢驗，P<0.05為差異具有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

治療前、后三組患兒肺動脈壓力、動脈血氧分壓、血壓的變化與治療前比較,MgSO4組在MgSO4靜脈點(diǎn)滴1～2h后SPAP、PaO2改善不明顯(P>0.05),靜脈點(diǎn)滴6～12h時SPAP、PaCO2顯著下降(P<0.01)、PaO2顯著上升(P<0.01),但SBP下降也較為明顯(P<0.05),經(jīng)增加血管活性藥物劑量后SBP逐漸恢復(fù)正常。靜脈點(diǎn)滴6～12h、24～48h及治療結(jié)束后SPAP、PaO2、PaCO2與治療前相比，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.01）。西地那非組口服治療后1～2h患兒的PaO2即開始升高，血?dú)馇闆r開始改善，SPAP、PaCO2開始下降，治療6～12h后，PaO2明顯升高，SPAP、PaCO2也有明顯下降，而SBP無明顯改變，治療6～12h、24～48h及治療結(jié)束后SPAP、PaO2、PaCO2與治療前相比差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.01)。西地那非聯(lián)合硫酸鎂組治療1～2h后SPAP、PaO2即有明顯改善(P<0.01),6～12h、24～48h及治療結(jié)束后SPAP、PaO2、PaCO2與治療前相比均顯著下降(P<0.01),SBP無顯著下降,無需增加血管活性藥物劑量。與其他兩組相比，SPAP下降更顯著（P<0.05），而PaO2升高更明顯(P<0.05)，而PaCO2下降差異不大（P>0.05）。西地那非聯(lián)合硫酸鎂組起效更快，療效更顯著，安全性強(qiáng)，治療有效率高，見表1。

表1 MgSO4組各時間點(diǎn)臨床指標(biāo)的動態(tài)變化（mmHg）n=37

表2 西地那非組各時間點(diǎn)臨床指標(biāo)的動態(tài)變化（mmHg）n=39

表3 西地那非聯(lián)合硫酸鎂組各時間點(diǎn)臨床指標(biāo)的動態(tài)變化（mmHg）n=42

表4 三組臨床療效比較

3 討論

正常新生兒出生后48～72 h肺動脈壓力出現(xiàn)生理性下降,但胎糞吸入、圍生期感染、嚴(yán)重窒息、肺發(fā)育不全等病理性因素可造成出生后新生兒肺動脈壓力維持在較高水平。由于PPHN是新生兒危重癥,故應(yīng)早診斷、早治療。

MgSO4與肺動脈高壓：AbnOsba等和Tolsa等曾將MgSO4作為治療新生兒肺動脈高壓的一線藥物,并取得了很好的療效。MgSO4是一種血管擴(kuò)張劑,能激活腺苷酶,促進(jìn)環(huán)磷酸腺苷的合成;鎂能增加內(nèi)皮的前列腺素,起到舒張血管的作用,但是其他學(xué)者通過動物實驗發(fā)現(xiàn),MgSO4靜脈輸注在降低肺動脈壓力和阻力的同時,可等比例地降低體循環(huán)的壓力和阻力。說明MgSO4是一種非選擇性的肺血管擴(kuò)張劑,本研究使用多巴胺和多巴酚丁胺對抗硫酸鎂的降壓作用，仍有兩例患兒因血壓顯著下降影響血氧飽和度改為口服西地那非治療，其余患兒維持血壓基本正常。

西地那非與肺動脈高壓：國外早已有報道[5-6]。我國近幾年也有許多類似報道，西地那非應(yīng)用于新生兒持續(xù)性肺動脈高壓取得了良好的效果。西地那非能選擇性擴(kuò)張肺血管，改善肺血流，其舒張血管的機(jī)制為：選擇性抑制PDE5，抑制cGMP的降解，活化蛋白激酶G，開放鉀離子通道，使細(xì)胞膜超極化，抑制鈣離子內(nèi)流，降低細(xì)胞內(nèi)鈣離子濃度，從而舒張血管而降低肺動脈壓力。由于西地那非能選擇性擴(kuò)張肺血管，對體循環(huán)壓力影響小,避免了其他一些非選擇性血管擴(kuò)張劑在應(yīng)用后出現(xiàn)體循環(huán)壓力降低而影響腦灌注的不良反應(yīng)。

西地那非聯(lián)合硫酸鎂治療新生兒持續(xù)性肺動脈高壓：目前國內(nèi)及國外尚無大樣本報道，我院創(chuàng)先應(yīng)用，并已取得良好臨床效果，減少了NO吸入次數(shù)。西地那非與硫酸鎂有很好的協(xié)同作用，松弛血管平滑肌，肺動脈擴(kuò)張，改善末梢循環(huán)，同時減輕右心負(fù)荷，使右心功能得到改善，提高動脈氧分壓和血氧飽和度，增加心輸出量。兩者相互增強(qiáng)療效，減輕單一藥物劑量過大引起的不良反應(yīng)，一定程度逆轉(zhuǎn)或阻止肺動脈高壓的發(fā)展，聯(lián)合藥物治療能夠增強(qiáng)療效，是治療PPHN的新趨勢。我院的多年臨床經(jīng)驗是：如患者指標(biāo)在6～12h內(nèi)控制,預(yù)后好,反之則差,特別是48h內(nèi)病情未控制, 則死亡率較高。而西地那非聯(lián)合硫酸鎂治療后一般在1～2h即明顯起效,特別是在6～12h效果明顯,對有效控制病情起關(guān)鍵作用。本研究中西地那非聯(lián)合硫酸鎂組治療新生兒持續(xù)性肺動脈高壓起效快，SPAP、PaO2及PaCO2改善情況各監(jiān)測時間段均優(yōu)于對照組，總有效率達(dá)88.1%，明顯高于西地那非組（76.9%）和硫酸鎂組(72.9%),說明西地那非聯(lián)合硫酸鎂治療新生兒持續(xù)肺動脈高壓療效優(yōu)于單一用藥。

綜上所述,MgSO4靜脈滴注和口服西地那非均是治療新生兒肺動脈高壓的良好方法,而兩者聯(lián)合應(yīng)用起效更迅速,療效更佳且無顯著降低血壓的潛在危險,使用簡單、費(fèi)用低廉,可作為PPHN的首選治療方法，值得推廣。

［1］張志鋼,陳浪,傅萬海.影響新生兒肺動脈高壓療效的危險因素[J］.廣東醫(yī)學(xué)，2011，32(3):342-344.

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[4]方俊梅，包曉梅，馬攖. 西地那非治療新生兒持續(xù)性肺動脈高壓的臨床研究[J]. 浙江實用醫(yī)學(xué)，2011,16（4）：278-279.

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