利培酮合并帕羅西汀治療難治性抑郁癥

張 娟 楊雀屏 張 恒 周莉莉 袁周玲 吳震卿

所謂難治性抑郁癥的概念:Souery等提出,如果用兩種不同類型的抗抑郁藥足量、足療程治療且依從性好,病人仍然無效稱為難治性抑郁癥;如果用一種抗抑郁藥足量、足療程治療且依從性好,病人依然無效或帶藥復燃,在廣義上也稱為難治性抑郁癥。

針對難治性抑郁癥的治療策略有多種,臨床醫生常用的兩種方法:①增大劑量,對于難治性抑郁癥來說一般的治療劑量恐怕難以滿足其胃口,增大原有藥物的劑量不失為一種好的選擇,少數患者甚至需要達到最高劑量才能奏效,當然增大劑量的前提是保證患者安全性和耐受性;②換藥,即經足劑量、足療程治療而確實無效的同類藥物,應盡可能的換用不同作用機制的藥物足劑量、足療程治療。有相當部分的難治性抑郁癥患者經過上述一種或兩種處理措施后可以達到滿意的治療效果。國外有文獻報道,利培酮合并選擇性 5-HT再攝取抑制劑(Selective Serotonin Reuptake Inhibitors,SSRI)治療難治性抑郁癥,有較好效果,現就利培酮合并帕羅西汀治療中國漢族人難治性抑郁癥的療效和不良反應進行探討。

1 對象與方法

1.1 對象 為我院 2008年12月— 2010年 11月門診及住院患者,納入標準:①均符合中國精神障礙分類與診斷標準第 3版(CCMD-3)抑郁癥的診斷標準;②經過 2種不同藥理機制的抗抑郁劑(其中一種不是選擇性 5-羥色胺再攝取阻滯劑類,SSRIs)足劑量、足療程(大于 6周)治療;③漢密爾頓抑郁量表 (HAMD,21)前 17項評分≥ 18分 ,漢密爾頓焦慮量表(HAMA)評分≥14分;④心電圖及肝、腎功能正常;⑤年齡18～ 60歲;⑥所有患者均知情同意,簽署知情同意書。排除伴有嚴重軀體疾病及腦器質性疾病者,妊娠、哺乳期婦女,藥物過敏者,繼發于其他精神疾病的難治性抑郁癥患者。

研究樣本共 56例,使用拋硬幣法隨機平分為兩組。單用組 28例 ,男 15例 ,女 13例;年齡 18～ 54歲 ,平均 (33.6±9.3)歲;病程 1～ 13年,平均 (8.9± 3.7)年;HAMD評分(37.12±8.13)分,HAM A評分(21.17±4.84)分。 合用組 28例 ,男 16例 ,女 12例;年齡 20～ 58歲 ,平均 (34.9± 11.6)歲;病程 1～ 15年 ,平均 (8.4± 4.4)年 ;HAM D評分 (32.18±7.97)分,HAM A評分(22.08±4.12)分。以上各項兩組間差異均無顯著性(P＞ 0.05)。

1.2 方法 對入院前曾用藥者至少經 1周清洗期進入研究觀察期,無用藥者直接進入研究。兩組服用帕羅西汀起始劑量均為 20mg/d。合用組同時于晚間加服利培酮,起始劑量為2mg/d。1周后單用組帕羅西汀加至 40mg/d,合用利培酮組的帕羅西汀劑量維持不變,總療程 12周,兩組均有部分病例曾短期使用苯二氮卓類藥物。

采用 HAM D、HAM A及 TESS評定療效及不良反應,在治療前及治療后 1、2、4、6、12周分別進行評定。在治療前及治療中測血常規、尿常規,肝腎功能,心電圖。評定一致性值,Kappa值=0.91。評定療效以 HAMD減分率作為標準,≥75%為痊愈,≥50%為顯著進步,≥25%進步,＜25%為無效。

1.3 數據處理 采用 Windows SPSS 10.0軟件包進行卡方檢驗和t檢驗。

2 結 果

2.1 兩組 HAM D和 HAM A評分比較 見表 1。

兩組治療前 HAMD和 HAM A評分組間比較 ,差異均無顯著性(P＞0.05);治療后均顯著降分(P＜0.01)。兩組間評分比較,HAM A評分治療 1、2周有顯著性差異 (P＜0.05);治療 4、6、12周比較均有非常顯著性差異(P均 ＜0.01);HAM D評分自治療 2周比較有顯著性差異 (P＜0.05),治療 4、6、12周比較均有顯著性差異(P均 ＜0.01)。表明合用組抗焦慮、抗抑郁效果明顯優于單用組,且起效快。

2.2 兩組臨床療效比較 治療 12周后,合用組痊愈 7例,顯著進步 4例,進步 6例,無效 11例 ,有效率 60.7%;單用組分別為 2、2、5及 19例,有效率 32.1%。兩組間比較以合用組顯著較好(P＜0.05)。

2.3 兩組不良反應比較 治療后第 1、2、4、6、8周末,進行兩組間 TESS評分均無顯著性差異(P均＞0.05)。實驗室檢查均未發現明顯改變。單用組有不良反應 9例,其中口干 3例,惡心嘔吐、頭暈各 2例,困倦、便秘各 1例。合用組不良反應有11例 ,其中口干 4例,惡心嘔吐、頭暈各 2例 ,困倦、視力模糊、便秘各 1例。不良反應均為輕度,于治療 1周出現,治療2、3周逐漸自行緩解。

表 1 HAMD和 HAM A評分比較()

表 1 HAMD和 HAM A評分比較()

注:與治療前比較,**P＜0.01

量 表 組 別 治療前 治療 1周 治療 2周 治療 4周 治療 6周 治療12周HAM D 合用組 (n=28) 30.75± 5.69 24.08± 4.64** 16.65± 3.69** 12.59± 2.92** 9.92± 2.01** 7.31± 1.87**單用組 (n=28) 29.95± 6.48 23.02± 5.01** 19.21± 4.31** 16.32± 3.41** 14.51± 3.61** 9.61± 2.74**t 0.4909 0.8214 2.3875 4.3965 5.8782 3.6688 P＞0.05 ＞0.05 ＜0.05 ＜0.01 ＜0.01 ＜0.01 HAM A 合用組 (n=28) 21.62± 5.89 16.47± 4.01** 13.34± 3.51** 11.73± 2.54** 8.67± 3.04** 5.03± 1.71**單用組 (n=28) 20.92± 7.21 19.02± 2.98** 15.13± 2.62** 14.80± 3.76** 11.92± 3.58** 7.38± 2.76**t 0.3979 2.4148 2.1625 3.5801 3.6617 3.8299 P＞0.05 ＜0.05 ＜0.05 ＜0.01 ＜0.01 ＜0.01

表 2 兩組 TESS評分比較()

表 2 兩組 TESS評分比較()

組 別 治療 1周末 治療 2周末 治療 4周末 治療 6周末 治療 8周末合用組 7.15± 3.27 6.74± 4.18 6.07± 3.23 5.78± 3.34 4.86± 2.87單用組 6.72± 3.08 6.29± 3.33 5.76± 3.24 5.20± 2.95 4.80± 2.36

3 討 論

難治性抑郁癥是指本次發病至少經過 2種或 2種以上作用機制不同的抗抑郁劑足量、足療程治療(足量是指最大推薦劑量的 2/3以上,足療程指以上每種藥物治療時間≥6周),抑郁癥狀無明顯緩解者,其在抑郁癥中約占 30%[1]。對于難治性抑郁癥,在治療原則上往往采取聯合用藥的原則。聯合的藥物主要是包括抗癲癇藥物、甲狀腺素、非典型抗精神病藥物等,這種治療方案是目前認為比較行之有效的方法[2-3]。

Tohen等[4]曾用新型抗精神病藥奧氮平合并氟西汀治療難治性抑郁做雙盲研究,發現合并治療比單用奧氮平或單用氟西汀療效好,且起效迅速。利培酮屬新型非典型性抗精神病藥物,對 5-HT2受體有阻滯作用,用于抑郁癥治療后,5-HT1α受體由于 5-HT2受體的阻滯作用而得以活化而起到抗抑郁和抗焦慮作用,與此同時,由于 5-HT2受體的阻斷,在一段時間后會發生受體的上調,這種上調也與抗抑郁有關,說明抑郁癥的發生與中樞 5-HT有著密切的關系[5]。其次,利培酮對中腦邊緣系統有選擇性作用,尤其是對該區域的 D1或 D4受體,同時引起前額葉的多巴胺 /去甲腎上腺素的釋放,以及和 /或 5-HT2ac的拮抗是其治療抑郁癥的機制[6]。帕羅西汀與其他 SSRI比較 ,帕羅西汀在體內抑制 5-HT重攝取的能力最強[7],本研究結果顯示,帕羅西汀合并利培酮治療抑郁的 HAMD、HAM A評分與單用帕羅西汀比較,從第 2周末開始差異有統計學意義(P＜0.05),從第 4周末至第 12周末差異一直有非常顯著的統計學意義。研究組起效較對照組快,顯示帕羅西汀聯用利培酮有抗抑郁效應,而且療效強于單獨應用,起效時間好于帕羅西汀組。

兩組 TESS評分各時期差異無統計學意義(P＞0.05),證明聯合療法不增加不良反應。因此,帕羅西汀聯用利培酮治療抑郁癥是值得推薦的治療方法之一。

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