尤瑞克林治療急性腦梗死的臨床研究

張利萍 侯小艷 是明啟

盡管治療腦梗死的藥物和方法很多，但對急性腦梗死的治療除了在4.5 h以內(nèi)溶栓有明確的療效外，其它治療方法目前尚無確切療效。注射用尤瑞克林（Urinary kallikrein）的化學成份為組織型激肽酶元，是治療急性腦梗死的藥物，能較好地改善急性腦梗死患者的神經(jīng)功能缺損。本院在2009年10月～2011年6月用尤瑞克林治療急性腦梗死患者53例，現(xiàn)將結果報道如下。

1 臨床資料

1.1 一般資料 將首發(fā)急性腦梗死患者105例隨機分為治療組和對照組。其中治療組53例，男27例，女26例，年齡38～73歲，平均年齡（61±9）歲；對照組52例，男31例，女21例，年齡41～76歲，平均年齡（60±11）歲。2組性別、年齡、病程、梗死部位及合并癥差異不明顯（P＞0.05）。

1.2 入選標準 （1）發(fā)病在48 h之內(nèi)；（2）符合1995年中華醫(yī)學會第四次全國腦血管病學術會議修訂的診斷標準，并經(jīng)頭顱CT或頭顱MRI檢查證實；（3）年齡在80歲以下，性別不限；（4）以肢體癱瘓（肌力Ⅳ級以下）和言語障礙為主，無明顯意識障礙，查體能夠合作；首次發(fā)病。

1.3 排除標準 （1）治療前神經(jīng)功能缺損已明顯改善；（2）輕微神經(jīng)功能缺損，如單純感覺障礙、共濟失調(diào)及肢體輕癱者；（3）有嚴重心、肝、腎功能障礙及嚴重精神疾病和癡呆者；（4）伴有出血、消化性潰瘍和血液系統(tǒng)疾病者；（5）家屬不同意使用者。

1.4 治療 2組均常規(guī)給予長春西丁20 mg＋生理鹽水或5%葡萄糖250 ml，靜滴1次／d；依達拉奉30 mg＋生理鹽水250 ml，靜滴1次／d；必要時加用甘露醇或甘油果糖降低顱內(nèi)壓、減輕腦水腫，并根據(jù)病情需要調(diào)整劑量。治療期間同時給予抗血小板聚集藥阿斯匹林以及其它常規(guī)治療。治療組在常規(guī)治療的基礎上加用注射用尤瑞克林0.15PNAU＋生理鹽水100 ml靜滴，1次／d，連用14 d。

1.5 療效評定 根據(jù)美國國立衛(wèi)生院卒中量表（National institutes of health stroke scale，NIHSS）評定患者神經(jīng)功能缺損程度。臨床療效根據(jù)治療前后NIHSS評分的變化評定，即（1）基本痊愈：NIHSS評分減少90%～100%；（2）顯著進步：NIHSS評分減少46%～89%；（3）進步：NIHSS評分減少18%～45%；（4）無變化：NIHSS評分減少或增加＜18%；（5）惡化：NIHSS評分增加≥18%。

1.6 不良反應 治療前后監(jiān)測血壓，化驗血尿常規(guī)、血糖、血脂、肝腎功能，觀察有無出血、出汗、胸悶、血壓下降等，并詳細記錄各種與治療相關的不良事件。

1.7 統(tǒng)計學處理 采用SPSS13.0軟件，計量資料以±s表示，采用t檢驗，計數(shù)資料用χ2檢驗，P＜0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結 果

2.1 治療前及治療后第7、15 d各組NIHSS評分 治療組接受尤瑞克林治療后自第7 d起神經(jīng)功能恢復明顯優(yōu)于對照組，NIHSS評分差異明顯（P＜0.05）（表1）。

表1 各組NIHSS評分

2.2 臨床療效 治療組基本痊愈7例，顯著進步26例，進步11例，無變化8例，惡化1例，總有效率為83.0%。對照組基本痊愈6例，顯著進步21例，進步8例，無變化15例，惡化2例，總有效率為67.3%。2組療效比較差異顯著（P＜0.05）（表2）。

表2 2組治療前后臨床療效比較（例，%）

2.3 不良反應 治療前后均未見皮膚粘膜出血、胸悶等，肝腎功能均正常。

3 討 論

1977年Astrup等對動物研究發(fā)現(xiàn)，當rCBF降至15 ml／（100g.min）時，腦皮質(zhì)誘發(fā)電位消失，但組織細胞尚保持膜結構的完整性，恢復正常血流后其電生理功能仍可恢復，這一血流值為神經(jīng)元電衰竭閾值；當rCBF進一步下降至10 ml／（100g.min）時，細胞內(nèi)K＋大量外流，出現(xiàn)細胞膜離子泵和能量代謝衰竭，這一血流值為膜功能衰竭閾值。位于腦梗死核心周圍，血流介于上述二值之間的腦組織被定義為缺血半暗帶。半暗帶是“可逆的”腦組織，若血流恢復，細胞功能可恢復正常。Xia等和Zheng等的研究進一步表明，腦梗死核心由于能量迅速耗竭導致神經(jīng)元壞死，而缺血半暗帶細胞則以凋亡形式在缺血后存活數(shù)天。

尤瑞克林即組織型激肽酶元1，是從男性尿液中提取精制的糖蛋白，屬于絲氨酸蛋白水解酶的一種亞型，能使激肽原釋放具有血管活性的激肽，激肽與其相應受體結合激活一氧化氮－環(huán)磷酸鳥苷和前列腺環(huán)素－環(huán)磷酸鳥苷等信號通路，觸發(fā)廣泛的生物效應。尤瑞克林及其相關代謝產(chǎn)物具有選擇性擴張血管作用，它不僅可以選擇性擴張腦缺血區(qū)的微小動脈，改善缺血半暗帶血流灌注，而且可以促進缺血區(qū)血管新生，從而建立側(cè)支循環(huán)，同時通過抑制神經(jīng)細胞凋亡，來發(fā)揮促進神經(jīng)修復的作用。在動物實驗中已經(jīng)證實尤瑞克林可顯著縮小大鼠MCAO 24 h后腦梗死的面積并改善神經(jīng)缺損癥狀。Ling等發(fā)現(xiàn)，尤瑞克林可以誘導MCAO處理后大鼠梗死灶周圍的內(nèi)源性神經(jīng)干細胞增殖、轉(zhuǎn)移，促進血管和神經(jīng)的再生。近期Liu等的研究提示，尤瑞克林可激活體外培養(yǎng)神經(jīng)元的ERK1／2信號途徑，進而促進神經(jīng)元對缺血再灌注以及缺血后酸中毒的抵抗能力。這些均成為尤瑞克林對缺血性腦卒中治療有效的理論基礎。藥效學試驗顯示尤瑞克林有兩點突出于其它藥物的作用：（1）在臨床劑量下選擇性擴張缺血部位微動脈，增加缺血腦組織血流量，改善腦微循環(huán)，改善梗死灶內(nèi)供血，對正常區(qū)域動脈影響不大；（2）促進損傷部位新生血管的生成，改善紅細胞變形能力和氧解離能力，促進組織對葡萄糖的利用。另外，還能抑制血小板聚集、血液凝固。

本研究發(fā)現(xiàn)，腦梗死患者使用尤瑞克林后神經(jīng)功能缺損程度得到明顯改善，效果優(yōu)于對照組，總有效率也高于對照組。說明尤瑞克林對腦梗死有明顯療效，且安全，本組病例中未見副作用出現(xiàn)的患者。