心肌梗死骨髓干細胞治療的影響因素分析

陳 云

（山西財經大學統計學院，山西 太原 030006）

1 引言

盡管目前可以應用藥物、心血管介入治療和外科手術來治療心肌梗死，但仍無法使已梗死的心肌細胞再生，對心功能惡化、心律失常效果亦有限。近年來，大量實驗證實，干細胞可以用于治療心肌梗死后心肌再生、心肌內新生血管的形成，可以改善梗死后的心功能。而受實驗設計、樣本量、治療時間窗、隨訪時間、干細胞數量、移植途徑、移植時間窗、移植存活及治療效果的檢測手段等的影響，致使對該項治療的效果較難得出一致的結論。現根據近10年來已發表的結論，隨機對照臨床試驗就相關影響因素作一分析，為干細胞治療的臨床應用提供依據。

2 影響因素

骨髓干細胞（BM）是一種具有自我更新能力和分化潛能的細胞，在臨床上已應用于治療心肌梗死。此項技術的開展使臨床獲益很大，但同時也存在一些問題亟待解決。

2.1 移植細胞數

移植細胞數直接影響梗死區心肌的修復及心臟功能的改善。Meluzin等運用臨床隨機對照試驗研究證實高劑量組和低劑量組之間EF的改善存在差異，提示心功能的改善可能存在劑量依賴性。但達到治療效果的最佳細胞數需進一步證實。

2.2 移植途徑

干細胞移植途徑主要包括經心肌梗死相關血管注射、心肌梗死區局部注射和經靜脈注射。Fmyman等定量、隨機比較了此3種途徑治療心肌梗死的療效，結果顯示，心肌內及冠脈內注射骨髓間充質干細胞較靜脈注射能更有效地改善心功能，而冠狀動脈內注射又優于心肌內注射途徑。

2.3 移植時間窗

骨髓干細胞移植時間的選擇原則上越早移植越能夠防止以后發生心肌重構、限制心肌細胞分離、減少膠原沉淀和瘢痕形成。江隆福等人綜合研究發現在10或15天內移植較急性期移植對急性前壁心肌梗死患者更加有利。

2.4 干細胞類型

目前，用于研究心肌梗死的干細胞主要有：胚胎干細胞、骨髓間充質干細胞、臍帶血干細胞、外周血干細胞、皮膚干細胞、脂肪組織來源的干細胞等。美國佛州的研究小組進行了有關老鼠干細胞研究的比較實驗，一組試驗利用從成年老鼠骨髓中提取的干細胞，另一組利用從老鼠胚胎中提取的干細胞。研究人員對兩者比較后發現，骨髓干細胞起初分化順利，但最終并沒有分化成原始細胞，卻產生了奇怪的類似人體腫瘤內的細胞。同時，胚胎干細胞始終無法回避倫理爭議，因而借助成體干細胞尋找合適的替代品就成了另一個新的科研熱點。Valina等在豬的急性心梗動物模型中分別通過冠狀動脈注入MSCs和AScs，比較急性心梗后30 d豬的心臟功能改善情況；與對照組比較，MScs和AsCs移植后心臟左室射血分數均提高。選擇合適的干細胞移植直接影響心肌梗死的治療效果，而最佳干細胞來源有待于大量實驗對上述所有干細胞進行橫向比較。

2.5 移植存活及分化

急性心肌梗死后早期可能會出現明顯的心肌缺血壞死和炎癥反應、再灌注后氧爆發和嚴重的過氧化損傷，以及隨后出現的壞死物質液化吸收（如6～9 d）等，這些均會影響梗死區周邊部位自身心肌的存活，更可能會嚴重影響移植干細胞的存活與分化。在不同的病理階段進行的干細胞移植可能由于細胞微環境的良惡程度不同，對移植細胞的生存與分化產生影響，嚴重時可能導致細胞凋亡壞死。如何增加移植細胞在微循環的黏附和浸潤，進而提高移植存活及分化是需要解決的關鍵問題。

2.6 其他因素

干細胞治療心肌梗死是一個復雜的過程，其治療效果除受上述因素的影響外，還受供者與受者的年齡、干細胞的歸巢、存活數量、隨訪時間、心功能的檢測手段、實驗樣本量及實驗設計等的影響。同時還與心肌血運狀況和患者基礎心功能有關。

3 模型與數據

為了了解各影響因素對治療心肌梗死效果的影響，文章選以下樣本指標進行研究，見表1。

對殘差序列作自相關檢驗，見圖1。殘差序列不存在自相關。

圖1 殘差序列自相關檢驗圖

模型假設1：

ER=SV1×C+SV2×RC+SV3×FU+SV4×BM+U

由EVIEWS6.0估計得:

表1 樣本指標

RC：隨機對照研究；BM：骨髓干細胞；folow-up：隨訪時間；EF（治療結果）：射血分數。

由估計結果可知，RC的T檢驗通不過，故模型依然存在異方差。

模型假設2：

ER=SV1×C+SV3×FU+SV4×BM+U

由EVIEWS6.0估計得：

由此可知，RC、FU的T檢驗都通不過，模型存在異方差。下面用加權最小二乘法估計得：

由估計結果可知，模型2各項檢驗都通過，即治療效果與骨髓干細胞數、隨訪時間存在相關性。

4 總結

心肌梗死對生活質量的影響和由此造成的高額醫療費用促使人們不斷尋求新的醫療措施。自20世紀90年代起，隨著分子生物學的發展，骨髓干細胞移植心肌細胞再生的研究已成為一大熱點。

骨髓干細胞組成復雜，其植入心臟后可分化為心肌細胞，可促進缺血區血管新生，易于自體采集，避免倫理學糾紛和免疫排斥反應。骨髓干細胞釋放的基質金屬蛋白酶、干細胞因子及基質細胞趨化因子，在促進干細胞動員、歸巢與心肌修復過程中發揮重要作用。本試驗針對目前已發表的臨床隨機對照實驗，用統計學的方法說明隨訪時間及移植細胞數在骨髓干細胞心肌梗死治療中的重要作用。

隨著對心肌梗死病理生理學研究的深入，干細胞移植示蹤技術的不斷發展，特別是在組織工程生物支架研發方面的進步，必將為干細胞移植高效地修復和保護心肌梗死后心室功能提供可能，從而為干細胞移植治療心肌梗死帶來廣闊的應用前景。

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