雷貝拉唑合成研究進展

肖艷華，馮睿杰

(武漢工程大學化工與制藥學院，綠色化工過程教育部重點實驗室，湖北省新型反應(yīng)器與綠色化學工藝重點實驗室，湖北 武漢 430074)

0 引 言

據(jù)統(tǒng)計全球消化系統(tǒng)的發(fā)病率占人類發(fā)病率的10%～12%;我國城鎮(zhèn)消化系統(tǒng)疾病的發(fā)病率達11.43%，其中胃酸分泌過多是消化系統(tǒng)疾病的重要原因.胃酸分泌是受神經(jīng)和激素的影響下的復(fù)雜現(xiàn)象，質(zhì)子泵(H+和K+-ATP酶)對壁細胞的刺激是胃酸分泌的最后一步，并且能在人體內(nèi)產(chǎn)生唯一超過1∶100萬.足夠陡峭的質(zhì)子梯度，針對阻止這種酶的藥物-質(zhì)子泵抑制劑(PPIs)已經(jīng)引導(dǎo)著一類新藥的發(fā)展.從化學結(jié)構(gòu)上來講，所有PPI都是由一個苯并咪唑環(huán)和一個吡啶環(huán)組成，區(qū)別在于特定的環(huán)外取代(圖1).

圖1 四種質(zhì)子泵抑制劑的結(jié)構(gòu)Fig.1 Structure of four kinds of proton pump inhibitors

注：

R1R2R3R4奧美拉唑CH3OCH3CH3OCH3泮托拉唑HOCH3OCH3OCHF3蘭索拉唑HOCH2CF3CH3H雷貝拉唑HOCH2CH2CH2OCH3CH3H

雷貝拉唑是第二代PPI, 是日本衛(wèi)材公司1998年12月上市的藥物，可以同附著在壁細胞管腔的H+，K+-ATP酶的外表面相互作用，導(dǎo)致二硫鍵與一個或多個關(guān)鍵半胱氨酸結(jié)合，形成與氫離子轉(zhuǎn)運密切相關(guān)的物質(zhì), 與其他PPI相比效果更快速[1].來自NICE(The National Institute for Clinical Excellence)的評估表明：雷貝拉唑具有比其它PPIs更快速的抑制胃酸效果，由于酸抑制作用更快速起效與癥狀迅速緩解有關(guān)，所以雷貝拉唑更合適按需治療[2-3].

雷貝拉唑有多條合成路線，主要集中在其關(guān)鍵中間體2-{[4-(3-甲氧基丙氧基)-3-甲基吡啶-2-基]甲基硫}-1H-苯并咪唑2的合成，以及將其氧化成亞砜的不同氧化劑的研究上.本研究系統(tǒng)介紹從2000年來，雷貝拉唑合成路線及其氧化劑的選擇，并對其合成路線和氧化劑的選擇作了分析和評價，以利于新的合成路線的設(shè)計與實施.

雷貝拉唑的合成根據(jù)其結(jié)構(gòu)的特征，主要可分為苯并咪唑3和取代吡啶4兩部分的合成, 最后亞磺酰基化合物1由硫醚2-{[4-(3-甲氧基丙氧基)-3-甲基吡啶-2-基]甲基硫}-1H-苯并咪唑(2)氧化而成(如圖2).

圖2 雷貝拉唑的合成Fig.2 Synthesis of Rabeprazole

1 中間體2的合成方法

1.1 以2，3-二甲基-4-硝基吡啶氮氧化物(5)為原料的先4-位氯代法合成

以5為原料開始，通過氯代生成2，3-二甲基-4-氯吡啶氯氧化物(6)，這一步可以用的氯代試劑很多如：無水氯化氫氣體、乙酰氯.但是這兩種試劑對設(shè)備和環(huán)境腐蝕性比較大，而且氣味也比重.Thomas Zich等在乙腈溶液中，以鹽酸和氯化鈉為試劑，經(jīng)三氯甲烷萃取并用丙酮重結(jié)晶后，得到淡黃色產(chǎn)6，收率69 %[4].此過程使用的都是常規(guī)試劑，反應(yīng)條件溫和，并且分離后純度可達到99 %以上.2，3-二甲基-4-(3-甲氧基丙基)吡啶氮氧化物(7)可由6制備，也可由5直接制備，但是以 6為起始原料的產(chǎn)率是明顯高于5.其原因是6先通過加成-消去形成邁森海默絡(luò)合物，再消去氯離子，得到7，這一步反應(yīng)產(chǎn)率較高，副產(chǎn)物也較少.有文獻報道：加入了相轉(zhuǎn)移催化劑三丁基芐基銨可以提高反應(yīng)轉(zhuǎn)化率[5]，但是筆者在反應(yīng)中發(fā)現(xiàn)其催化效果不明顯，而且催化劑不容易除去.7與乙酸酐發(fā)生酰化反應(yīng)生成3-甲基-2-乙酰基氧甲基-4-(3-甲氧基丙氧基)吡啶(8)，收率約為67 %.8在NaOH溶液中水解生成3-甲基-2-羥甲基-4-(3-甲氧基丙氧基)吡啶(9)，收率98 %.9被氯代生成4的反應(yīng)中，由于氯化亞砜選擇性好，產(chǎn)率高，而且副產(chǎn)物硫化物，易于處理，故以氯化亞砜作為氯代試劑較為普遍.最后4與3縮合生成中間體2[6-8](如圖3).

圖3 2的合成路線ⅠFig.3 Synthesis scheme Ⅰof 2

1.2 以6為原料的先2-位硫醚化法合成

Stanislav Rádl等選用另外一條合成2路線，但是生成2的氮氧化物必須還原2成才能進行下一步酰化[9].此路線的基本思路是由原料6開始，首先乙酰化合成乙酰基氧甲基衍生物，再經(jīng)過水解、氯代生成3-甲基-2-氯甲基-4-氯吡啶(12).將12溶于二氯甲烷中，先用碳酸氫鈉飽和溶液洗，再水洗后加入mCPBA將12氧化成其氮氧化物衍生物3-甲基-2-氧甲基-4-氯吡啶氮氧化物(13)[9].再加入2-巰基苯并咪唑3，進行醚化，生成產(chǎn)物2-[(3-甲基-4-氯吡啶-2-基)甲基硫]-1H-苯并咪唑(14)的氮氧化物.再經(jīng)過烷氧基化和還原反應(yīng)生成產(chǎn)物2.

該路線經(jīng)過7步反應(yīng)得到，方應(yīng)步驟較長，生成2的氮氧化物如果要烷氧基化去掉氯原子就必須先生成氮氧化物，增加γ位的親和取代能力，否則反應(yīng)會非常遲緩.

在2的還原過程中有許多方法都可以從2氮氧化物中除去氧，如碘化釤、氯化鉻、氧化亞錫與低價的鈦、甲酸銨與鈀都可以在室溫下充當催化氫化的催化劑.最常使用的方法是氧轉(zhuǎn)移到三價磷上或二價硫上[10-11](如圖4).

圖4 2的合成路線ⅡFig.4 Synthesis schemeⅡ of 2

1.3 以6為原料的先2-位酰化法合成

以二氯甲烷為溶劑，6也可以與甲磺酸酐或者4-甲苯磺酸酐生成相應(yīng)的酸酐衍生物，并再在三乙胺的作用下同2-巰基苯并咪唑生成14.這個反應(yīng)機理同6的乙酰化是相似的，都是通過重排反應(yīng)將吡啶氮氧化物的2位甲基轉(zhuǎn)化成酯類衍生物.雖然其對應(yīng)的磺酸酐衍生物的晶體鹽可以從反應(yīng)液中過濾出來，但是其易分解，難以純化.而在沒有純化的條件下生成14的產(chǎn)率是比較高的，經(jīng)過減壓蒸餾，水洗，乙醇重結(jié)晶后，產(chǎn)率69 %[9].生成的14通過氧化轉(zhuǎn)化成氮氧化物衍生物后，經(jīng)過烷氧基化，還原生成目標產(chǎn)物2.

由6也可以直接生成2-氯甲基-4-氯-3-甲基吡啶12再硫醚化[12-13]，Mary Lynne Ash等報道在磷酰氯和三乙胺作用下，直接以6生成了2-氯甲基-4-氯-3-甲基吡啶12，收率中等.若從5直接合成12則收率較低[14](如圖5).

圖5 2的合成路線ⅢFig.5 Synthesis scheme Ⅲ of 2

2 以2為原料氧化生成亞砜1的合成路線

在硫醚氧化反應(yīng)中，可以使用很多氧化試劑，像間氯過氧苯甲酸(m-CPBA)、次氯酸鈉、過氧化氫、過氧基羥基異丙苯(CHP)和五氧化二釩等均有報道.然而不同氧化劑的氧化效果有很大不同，在硫醚的氧化過程中產(chǎn)生了很多副產(chǎn)物，這些副產(chǎn)物對藥品的質(zhì)量與安全有很大影響.人用藥物注冊技術(shù)要求國際協(xié)調(diào)會的標準(ICH)要求鑒定所有含量超過0.10 %的具有活性成分的雜質(zhì)(API)[15].對雷貝拉唑合成過程中副產(chǎn)物的分析及鑒定許多文獻都有報道.常常通過HPLC,MS,NMR和IR等方法鑒定這些副產(chǎn)物, 而這些副產(chǎn)物也可以作為標準反過來證明原料藥鑒定方法的準確性.在這些副產(chǎn)物中硫醚、砜與氮氧化物是最可能出現(xiàn)，而4位的氯代物和烷氧代物的衍生物含量較少.Ray和 Purna C.等通過MS, IR和NMR的鑒定報道這些副產(chǎn)物[16-17].

因為不同氧化劑的氧化效果有很大不同，比如有的氧化劑會出現(xiàn)產(chǎn)率低，純化難，以及雜質(zhì)不易分離等問題，因此理想氧化劑的選擇顯得尤其重要.

2.1 m-CPBA作為氧化劑的合成方法

m-CPBA是雷貝拉唑常用的氧化劑，能將溶于氯仿的2較多的氧化成1并能得到較好的晶體.在0～5 ℃，氯仿中1在相轉(zhuǎn)移催化劑十二烷基硫酸鈉(SDS)的存在下，加入碳酸氫鉀水溶液，冷至-45 ℃ ，滴加入摩爾比1.1倍于2的m-CPBA，反應(yīng)完畢后，通過萃取、干燥、過濾、蒸餾得到白色固體，產(chǎn)率為57 %.

由于m-CPBA的氧化作用強，在反應(yīng)過程中2容易過氧化生成雷貝拉唑氮氧化物和雷貝拉唑砜的衍生物.反應(yīng)中加入表面活性劑后，反應(yīng)收率有明顯提高，特別是加入陰離子表面活性劑SDS后，產(chǎn)物的收率達57 %，含量達95.5 %[18-19].

2.2 次氯酸鈉作為的氧化劑的合成方法[20]

最近Reddy等發(fā)現(xiàn)次氯酸鈉能更好的氧化2[21-22]，并有效減少了副產(chǎn)物的產(chǎn)生.其過程是在25～30 ℃下將2溶于乙腈中，然后冷卻至0 ℃，在氫氧化鈉的水溶液中滴加摩爾比1.1倍于2的次氯酸鈉，攪拌1 h，加入硫代硫酸鈉終止反應(yīng).通過過濾、水洗、蒸餾、干燥后得到油狀產(chǎn)物1，純度可達到72 %.

各氧化劑在不同條件下的結(jié)果見表1.

表1 不同氧化劑在不同條件下對收率的影響

m-CPBA 和CHP的氧化作用強，但在反應(yīng)過程中容易氧化生成過氧化物等副產(chǎn)物，反應(yīng)條件也較為苛刻需要在-45℃下反應(yīng)，收率也不到70 %.

與其它硫醚的氧化試劑相比，次氯酸鈉和過氧化氫具有原料易得的優(yōu)勢，收率也較高在78 %以上，反應(yīng)條件也只需要在0～5 ℃下進行，而且環(huán)保高效，而且生成的氯化鈉和水也容易除去.

另外，雷貝拉唑制成其鈉鹽可以有效的減少雜質(zhì)、純化產(chǎn)物.得到的固體真空干燥后純度達到90 %.

3 展 望

雷貝拉唑的抑酸作用強，特異性高，持續(xù)時間長,近年來國內(nèi)外對雷貝拉唑的研究報道日益增多，并且已經(jīng)獲得很多成就.但是由于反應(yīng)步驟都較長、產(chǎn)物提純困難，給其工業(yè)化及制劑工藝研究提出了很大挑戰(zhàn)，是限制其進一步開發(fā)應(yīng)用的主要因素之一.反應(yīng)路線Ⅰ的收率較高，適合工業(yè)化生產(chǎn)，但是其反應(yīng)路線較長.路線Ⅲ的反應(yīng)步驟短，但是反應(yīng)收率低.根據(jù)反應(yīng)機理可以推測，以7為原料使用環(huán)保高效，后處理簡單的氯代試劑，開發(fā)“一鍋法”工藝路線，也是一種反應(yīng)步驟少、收率高、成本低的好方法.

考慮反應(yīng)的收率、試劑的成本以及反應(yīng)后處理的可操作性等因素，在今后的研究中一定能找到一條更好的合成路線，該法反應(yīng)簡潔，路線不長，收率高，更適合工業(yè)化生產(chǎn).

參考文獻：

[1] Savarino V, Mario F D, Carmelo S. Proton pump inhibitors in GORD An overview of their pharmacology, efficacy and safety[J]. Pharmacological Research, 2009, 59(3): 135-153.

[2] Robinson M. Review article: pH, healing and symptom relief with rabeprazole treatment in acid-related disorders[J]. Alimentary Pharmacology & Therapeutics, 2004, 20(Suppl.6): 30-37.

[3] Adachi K, H T, Hamamoto N, et al. Symptom relief in patients with reflux esophagitis: comparative study of omeprazole, lansoprazole, and rabeprazole[J]. Gastroenterology and Hepatologyl, 2003, 18: 1392-1398.

[4] Zich T, Linz. Production of substituted pypridine N-oxide compounds: US, 2004063957[P]. 2004-04-01.

[5] 蔣軍榮，劉學峰，陳曉芳. 2-氯甲基-3-甲基-4-[(3-甲氧基)丙氧基]-吡啶鹽酸鹽的合成[J]. 合成化學,2007,15(3):391-393.

[6] 徐寶財,劉家勝,周雅文,等. (R)-2-{[4-(3-甲氧基丙氧基)-3-甲基吡啶-2-基]甲基亞硫酰基})-1H-苯并咪唑的合成[J]. 有機化學,2008,28(12):2155-2158.

[7] 鄧金根,朱槿,吳君,等. 苯并咪唑型質(zhì)子泵抑制劑及其前提的改進制備和分離純化方法:CN,1803794A[P].2006-07-19.

[8] 馮曉亮，吾國強，潘向軍. 2-{[4-(3-甲氧基丙氧基)-3-甲基吡啶-2-基]-甲基}1H-苯并咪唑的合成[J]. 化學試劑,2006,28(7):430-432.

[9] Rádl S, Klecán O, Havlícek J. Synthetic studies connected with the preparation of H+/K+-ATPase inhibitors rabeprazole and lansoprazole[J]. Heterocyclic Chemistry, 2006, 43: 1447-1453.

[10] Joule J A, Mills K. Heterocyclic Chemistry[M]. United Kingdom: John Wiley & Sons Ltd, 2010: 153-156.

[11] Jordi B B. Process for the preparation of a gastric acid secretion inhibitor:EP,2022789A1[P].2008-01-09.

[12] Pews R G, Ash M L. Preparation of 2-(chloromethyl)pyridine: US,4221913[P]. 1980-09-09.

[13] Vozza J F. Reaction of 2-picoline 1-oxide with reactive halides[J]. Journal of Organic Chemistry, 1962, 27: 3856-3860.

[14] Ash M L, Pews R G. The synthesis of 2-chloromethylpridine from 2-picoline-N-oxide[J]. Heterocyclic Chemistry, 1981, 18: 939-940

[15] Reddy G M, Mukkanti K, Bhaskar B V, et al. Synthesis of metabolites and related substances of rabeprazole, an anti-ulcerative drug[J]. Synthetic Communications, 2009, 39(2): 278-290.

[16] Ray P C., Mittapelli V, Rohatgi A, et al. Efficient synthesis of N-Oxide derivatives: substituted 2-(2-(Pyridyl-Noxide)methylsulphinyl)benzimidazoles[J]. Synthetic Communications, 2007, 37(17): 2861-2868.

[17] Rao P S，Ray U K, Gupta P B, et al. Identification, isolation and characterization of new impurity in rabeprazole sodium[J]. Journal of Pharmaceutical and Biomedical Analysis, 2010, 52 (4): 620-624.

[18] Broeekx R L M, Smaela D D, Leurs S M H, et al. Process for preparing benzimidazole-type compounds: US, 20040209918A1[P]. 2004-10-21.

[19] 寧志剛,徐慧,王進敏. 一種新的質(zhì)子泵抑制劑苯并咪唑衍生物的合成與表征[J]. 化學研究,2007,18(1):40-42.

[20] Ashok K, Ramdas K, Muniyan P, et al. Process for preparation of pyridinylmethylsulphinyl benzimidazole compounds and pyridine intermediates: WO, 2009/116072[P]. 2009-09-24.

[21] Reddy P R, Himabindu V, Jaydeepkumar L, et al. An improved process for the production of rabeprazole sodium substantially free from the impurities[J]. Organic Process Research & Development, 2009, 13(5): 896-899.

[22] 陳敖,王智慧. 雷貝拉唑的合成[J]. 精細與專用化學品,2010,18(2):28-29.

[23] Ilya A, Marioara M, Nina F. Processes for the production of substituted 2-(2-pyridylmethyl) sulfinyl-1H-benzimidazoles: US, 2004138466A1[P]. 2004-11-05.

[24] 姚勇敢. 一種雷貝拉唑的光學異構(gòu)體及其制備方法、醫(yī)藥用途:CN,101250183A[P].2008-04-03.

[25] Fan C T. Method for preparing 2-(2-pyridylmethyl)sulfinyl-1H-benzimidazoles: US, 20090005570[P]. 2009-01-01.