唑來磷酸聯合化療治療非小細胞肺癌骨轉移的療效觀察

鄧明輝 呂 莉 魏偉珩

（惠州市第六人民醫院腫瘤內科，廣東 惠州 516211）

骨轉移是惡性腫瘤晚期常見的并發癥，癌癥患者的骨受累發生率為60%～84%，尤其是肺癌，晚期非小細胞肺癌骨轉移發生率高達75%[1]，多為溶骨性破壞，常導致疼痛、功能障礙、病理性骨折、高鈣血癥等癥狀，嚴重影響患者生活質量，甚至威脅生命[2]。雙磷酸鹽已成為治療和預防骨轉移的標準化治療藥物[3]，其中唑來磷酸是第三代異環型雙磷酸鹽藥物，是迄今為止藥理活性最強的雙磷酸鹽藥物。作用機制主要涉及抑制破骨細胞成熟和聚集、抑制成熟破骨細胞的功能并誘導其凋亡[4]，另外還有抑制腫瘤細胞活性，抗血管生成效應等[5]。自2008年1月至2010年12月，我院對收治的52例非小細胞肺癌骨轉移患者應用唑來磷酸進行單獨和聯合化療藥物治療，現療效報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

52例均系我院住院的晚期非小細胞肺癌患者（均經細胞學或病理學證實），其中男性29例，女性23例，年齡39～74歲；鱗癌18例，腺癌34例，所有病例心肝腎等臟器功能基本正常，ECT、X線、CT、MRI等證實有多發骨轉移，并有溶骨性病變，伴有中度或中度以上的骨痛，未用或停用激素治療，患者1個月內未接受過其他二磷酸鹽、放療、全身核素內照射治療，預期生存期＞3個月，血清鈣值≥2.0mmol/L并簽署知情同意書。

1.2 方法

將患者隨機分為2組，治療組26例患者予NP方案，具體用法：NVB 25mg/m2 d1，8；DDP 25mg/m2 d1-3，21d為1周期，連用2周期。同期予唑來磷酸（商品名：艾朗，江蘇恒瑞制藥公司生產）4mg加入生理鹽水100mL中，靜脈滴注15min，每3周滴注一次，連用2次。對照組26例單用唑來磷酸。治療前和每周期治療后所有患者均復查血常規、肝腎功能、電解質。

1.3 治療效果評估

1.3.1 骨轉移性疼痛采用VRS分級法（主訴疼痛分級法）

0級：無痛；Ⅰ級：輕度疼痛，可耐受；Ⅱ級：中度疼痛，影響睡眠，要求服用止痛劑；Ⅲ級：重度疼痛，嚴重影響睡眠，可伴有植物神經紊亂或被動體位，需要止痛劑；治療前后各評價一次。

療效評價標準：顯效：疼痛分級下降二級；有效：疼痛分級下降一級；無效：疼痛分級無變化或上升。

1.3.2 體力狀況采用ECOG分級法

ECOG評分標準：0級：活動能力完全正常，與發病前活動能力無任何差異；1級：能自由走動及從事輕體力活動，包括一般家務或辦公室工作，但不能從事較重的體力活動；2級：能自由走動及生活自理，但已喪失工作能力，日間不少于一半時間可以起床活動；3級：生活僅能部分自理，日間一半以上時間臥床或坐輪椅；4級：臥床不起，生活不能自理。

評價標準：顯效：活動能力改善≥2級差；有效：活動能力改善≥1級差；無效：活動能力改善＜1級差或不變或減退。

1.3.3 骨轉移病灶

療效評價標準：完全緩解（CR）：X線攝片、CT或MRI掃描、ECT檢查所有病灶完全消失，至少4周。部分緩解（PR）：溶骨性病灶的體積部分縮減或溶骨性病灶再鈣化或腫瘤病灶的密度減低，至少4周。無改變（NC）：病變無變化。進展（PD）：病灶增大或出現新病灶。

1.3.4 療效判斷標準

止痛、體力狀況改善及骨轉移灶控制情況均以顯效+有效計算總有效率。

1.3.5 統計學處理

統計分析應用SPSS13.0統計軟件，計數資料兩組采用χ2檢驗，P＜0.05作為所檢驗的差別有統計學意義。

2 結 果

2.1 鎮痛效果

兩組共52例均可評價止痛效果，治療組肺癌骨轉移疼痛的治療有效率為80.8%，對照組肺癌骨轉移疼痛的治療有效率為53.8%，兩組有顯著性差異（P=0.039），見表1。治療組患者體力狀況改善率為73.1%，對照組患者體力狀況改善率為42.3%，兩組有顯著性差異（P=0.025），見表2。

表1 兩組患者治療后止痛療效觀察

表2 兩組患者治療后ECOG評分改善情況

2.2 血鈣水平的變化

治療組中的8例高血鈣患者，經治療后全部病例均降至正常，對照組中有5例高血鈣患者，經治療后3例降至正常，2例雖有下降但稍高于正常值。

2.3 骨轉移病灶控制情況

治療組有2例達到CR，9例達到PR，對照組有4例達到PR，有效率分別為42.3%及15.3%。見表3。

表3 兩組患者治療后骨轉移病灶控制情況觀察

2.4 不良反應

治療組Ⅲ-Ⅳ度白細胞下降34.6% （9/26），Ⅲ-Ⅳ度消化道反應19.2% （5/26），發熱26.9% （7/26），肌肉痛11.5% （3/26），肝腎功能無損害。對照組未出現骨髓抑制及嚴重消化道反應，發熱15.4%（4/26），肌肉痛7.7% （2/26），肝腎功能無損害。予對癥處理后癥狀均很快緩解。

3 討 論

惡性腫瘤骨轉移在臨床上較為常見，病理多為溶骨性破壞[6]，一般認為骨轉移癌引起疼痛的機制為：①浸潤至骨膜及周圍組織；②惡性腫瘤細胞和宿主細胞分泌的體液因子刺激破骨細胞，使溶骨過程加強，打破了骨吸收與骨形成之間的平衡，造成骨破壞；③腫瘤或附近炎癥細胞分泌前列腺素、腫瘤壞死因子等至痛性遞質，刺激末梢神經。唑來磷酸類藥物為破骨細胞的活性抑制劑，通過與骨結合來阻斷破骨細胞對骨和軟骨的吸收，抑制腫瘤釋放的各種刺激因子所誘發的骨骼的鈣釋放，從而降低血清鈣的水平，達到減少骨質破壞，緩解骨痛的目的。試驗表明，唑來磷酸可誘導多種腫瘤細胞凋亡，抑制腫瘤細胞分泌基質金屬蛋白酶MMPS、PTHrp及VEGF并抑制其活性，進而抑制骨溶解過程[7]被廣泛應用于預防和治療各種骨轉移的疾病。化療藥物可直接殺傷腫瘤細胞，雖然對骨轉移所致的疼痛及骨破壞療效差，但能控制腫瘤進展，并能提高生活質量。唑來磷酸合并全身化療治療非小細胞肺癌骨轉移，不僅可以直接殺傷腫瘤細胞，還可以抑制骨破壞、鎮痛和降血鈣，對提高患者的生活質量大有好處。有文獻報道經唑來磷酸治療骨轉移疼痛鎮痛有效率在73.3%～100%[8,9]。本研究中，唑來磷酸聯合化療及單用唑來磷酸對非小細胞肺癌骨轉移所致疼痛的有效率分別為80.8%和53.8%，合用化療的疼痛緩解率明顯提高，將雙磷酸鹽藥物和化療、內分泌治療等有機結合起來綜合治療轉移性骨痛效果更好。除了減少骨痛外，唑來磷酸還能提高患者生活質量，降低血鈣水平，控制骨轉移病灶。主要不良反應主要為發熱，一過性骨肌肉酸痛，惡心嘔吐，且癥狀輕，發生率低，經對癥處理后很快能緩解。

綜上所述，唑來磷酸對于骨轉移引起的骨痛具有較好的止痛作用，明顯改善體力狀況，不良反應輕微，與化療聯用未明顯增加化療不良反應，使用方便，患者易于接受，具有很好的臨床應用前景。

[1] Katakami,N.Lung cancer with bone metastasis[J].Gan TKagaku Ryoho,2006,33(8):1049-1053.

[2] 孫燕.內科腫瘤學[M].北京:人民衛生出版社,2001:784.

[3] Contep,coleman R.Bisphsphonates in the treatment of skeletal metastastes[J].Semin Oncol,2004,31(5 suppl10):59-63.

[4] Neville-Webbe AL,Colemen RE.The use of zoledrinic acid in the mauagement of metastatic bone disease and hpercalcaemia[J].Palliat Med,2003,17(6):539.

[5] Green JR.Antitumor effects of bisphisphonates[J].Cancer,2003,97(3Suppl):840.

[6] 何澤明,馬勝麟,秦叔逵,等.阿可達治療轉移性骨腫瘤療效觀察[J].中國腫瘤臨床,2004,25(9):673-674.

[7] Hiraga T,Williams PJ,Mundy GR,et al.The bisphosphonates inbandronate promotes apoptosis in MDA-MB-231 human breast cancer cells in bone metastases[J].Cancer Res,2001,61(11):4418-4424.

[8] 張星霖,張盛.唑來磷酸治療骨轉移疼痛的療效觀察[J].中國疼痛醫學雜志,2006,12(2):127.

[9] 李永強,胡曉樺.唑來磷酸治療癌性骨痛臨床分析[J].廣西醫學,2005,9,27(9):1353.