氨酚氯雷偽麻緩釋片的制備及其體外釋放度的研究

謝瑞麗 趙曉紅 張曉明 毛白楊 楊緒躍 陳再新*

（1 江蘇亞邦藥業集團技術中心，江蘇 常州 213200；2 江蘇亞邦愛普森藥業有限公司，江蘇 鹽城 224600）

氨酚氯雷偽麻緩釋片是以對乙酰氨基酚和硫酸偽麻黃堿緩釋成分，氯雷他定為速釋成分的復方片劑，具有解熱鎮痛，消除鼻充血和過敏的多重作用，對普通感冒和流行性感冒均具有明顯的療效和較好的安全性[1]。每片含對乙酰氨基酚0.5g，硫酸偽麻黃堿60mg，氯雷他定2.5mg。緩釋成分中對乙酰氨基酚為疏水性藥物，而硫酸偽麻黃堿為親水性藥物。對于這種雙組分緩釋片，一般采用壓雙層壓片技術來制備[2,3]。但雙層壓片在實際生產中操作步驟繁冗，影響因素較多，穩定性較差。本實驗采用羥丙基甲基纖維素（HPMC）為緩釋骨架材料來控制這兩種組分的釋放，采用混合濕法造粒工藝來制備氨酚氯雷偽麻凝膠骨架型緩釋片。采用正交試驗優選了處方，并對緩釋片體外釋放度的影響因素進行了初步研究。

1 藥品與儀器

對乙酰氨基酚（遼源百康藥業有限公司）、硫酸偽麻黃堿（深圳沃蘭得藥業有限公司）、氯雷他定（常州亞邦制藥有限公司）、羥丙甲纖維素K4M、K15M、K100M（上海卡樂康包衣技術有限公司）、硬脂酸（上海五聯化工廠）、二氧化硅（湖州展望藥業有限公司）、磷酸氫鈣二水物（湖州展望藥業有限公司）、硬脂酸鎂（浙江中維藥業有限公司）。

RC-806智能溶出儀（天津天大天發科技有限公司）；高效液相色譜儀（Agilent 1200型）；ZP-120單沖壓片機（北京航天長峰股份有限公司弘華制藥機械分公司）；SH10A烘干法快速水分測定儀（上海舜宇恒平科學儀器有限公司）。

2 方 法

2.1 釋放度的測定

按中華人民共和國藥典2010版附錄溶出度測定第二法有關規定，轉速75rpm，溫度37℃，以900mL的0.1mol/L鹽酸溶液為釋放介質，于2、4和8h取樣10mL，補加等量鹽酸溶液，釋放液經0.8μm微孔濾膜過濾，采用HPLC法進樣20μL，測定釋放度并比較釋放速率，2、4、8h釋放度需分別達到30%、50%、70%。

2.2 氨酚氯雷偽麻緩釋片的制備

以HPMC為緩釋骨架材料，以二氧化硅為固定填充劑，選擇處方中可能對緩釋片質量有影響的4項因素，即骨架材料的規格（K4M，K15M，K100M），填充劑（乳糖，微晶纖維素，磷酸氫鈣），阻滯劑硬脂酸的用量（10mg、20mg、30mg），潤濕劑乙醇的濃度（60%、70%、80%），每個因素采用三水平，設計四因素三水平正交設計表（表1），因對乙酰氨基酚為疏水性藥物，釋放比較困難，故選其累積釋藥速率為評價標準。

表1 正交試驗因素水平表

圖1 原料粒徑對釋放速率的影響

圖2 HPMC用量對釋放速率的影響

圖3 磷酸氫鈣用量對釋放速率的影響

圖4 水分對釋放速率的影響

圖5 壓力對釋放速率的影響

按正交試驗設計的9個處方，稱取過80目篩的對乙酰氨基酚、硫酸偽麻黃堿與其余輔料，充分混合，乙醇溶液為潤濕劑制軟材，20目篩制粒，60℃烘干1h，18目篩整粒，加1%硬脂酸鎂混勻，制備緩釋片，并進行釋放度考察。

2.3 包衣工藝

稱取投料量120%的氯雷他定加入95%的乙醇中，攪拌混勻，加水配成80%的乙醇，加入歐巴代包衣粉，攪拌30min，制得包衣液。片芯置于高效包衣機中，啟動包衣鍋并預熱。在鍋內溫度達到45℃時，開始噴入含有氯雷他定的包衣液，并調整速度使鍋內溫度保持在（45±2）℃，直至片重增加3.0%左右，即得。

3 結 果

3.1 正交試驗結果

F1為2h對乙酰氨基酚累積釋藥百分率與30%之差，F2為4h累積釋藥百分率與50%之差，F3為8h累積釋藥百分率與70%之差，Y為試驗結果綜合評分，Y=100-（F1+F2+F3）×100；K1，K2，K3分別為1，2，3水平的綜合評分平均值，R為水平間的極差，結果見表2。

表2 正交試驗L9(34) 及結果

由以上結果進行極差分析可知，各因素作用的主次為A＞B＞C＞D，較適宜的因素水平為A2B3C2D2。即骨架材料的規格為K15M，以磷酸氫鈣為填充劑，20mg硬脂酸為阻滯劑，70%乙醇作為潤濕劑。

3.2 不同因素對釋藥速率的影響

3.2.1 原料藥粒徑的影響

將原料藥對乙酰氨基酚原料藥分別過80、160、300目篩，余同上述制備方法，進行壓片，并測定其釋放度。過80目后的原料藥靜電小，但是8h釋放度僅達到60%；過160目后的原料藥靜電一般，8h釋放度能達到75%；而過300目后的原料藥靜電大，不易操作，且8h釋放度與過160目相比無提高（圖1）。

3.2.2 HPMC用量的影響

分別選用10%、20%、30%的HPMC，粒徑相同，與主藥及其他輔料以相同比例壓制成片，測定釋放度并比較釋放速率。釋放速率隨HPMC用量的增大而減小（圖2）。

3.2.3 填充劑磷酸氫鈣用量的影響

分別選用10%、20%、30%的磷酸氫鈣，與主藥、HPMC及其他輔料壓制成片，測定釋放度并比較釋放速率。三種不同的磷酸氫鈣的用量對釋放度的影響無明顯差異（圖3）。

3.2.4 顆粒水分的影響

控制同一處方顆粒的烘干時間和烘干溫度，用烘干法水分測定儀測定水分，分別取水分為1.7%，2.8%和4.0%的顆粒壓片，觀察顆粒流動性及可壓性，測定釋放度。當水分為1.7%時，其休止角α=10°，流動性很好，但是可壓性差，易頂裂，達到釋放要求；當水分為2.8%時，其休止角α=25°，流動性一般，可壓性好，能達到釋放要求；當水分為4.0%時，其休止角α=45°，流動性差，可壓性好，釋放度達不到要求（圖4）。

3.2.5 制片壓力的影響

將同一處方的顆粒分別以不同壓力壓片，控制壓力分別為6，9，12kg，測其釋放度。隨著壓力增大，釋放速率減慢。當壓力為6.0kg時，緩釋片骨架不夠牢固，2～4h釋放明顯加快；壓力控制在9.0時，釋放速率基本無差異，且達到了緩釋目的；而壓力增大至12kg時，釋放速率明顯降低。

4 討 論

由上述試驗結果可知，影響氨酚氯雷偽麻HPMC骨架片釋放速率的主要因素是原料藥粒徑、HPMC黏度、顆粒水分和壓力，其余因素基本無影響。由于在緩釋成分中硫酸偽麻黃堿為水溶性藥物，按照優化后的處方和工藝，過80目篩的硫酸偽麻黃堿的釋放度即可達到90%以上。而對乙酰氨基酚的粒徑大小對其釋放度影響明顯，粒度愈小，釋放速率愈快，但過300目的原料藥與過160目的釋放速率接近，且8h的釋放度基本無差異[4]。由于本片對乙酰氨基酚的含量比重很大，且為略溶的疏水性藥物，當外層藥物擴散后，即形成大量孔道；同時因為填充劑的比重很小，對孔道的形成不起主要作用，所以對緩釋片的釋放基本無影響[5]。而當顆粒中水分高時，骨架材料HPMC水化加快，堵塞釋藥孔道，活性成分釋放不出，故而釋放度達不到要求。制片的壓力影響骨架的疏松度和孔隙的大小，對藥物的釋放產生。但壓力增至一定值以后，骨架的疏松度和孔隙度變化不大，對藥物的釋放影響較小[5]。

[1] 陳亞紅,姚婉貞,王廣發,等.氯酚偽麻緩釋片治療普通感冒和流行性感冒的療效和安全性[J].中國臨床藥理學雜志,2010,26(2):89-92.

[2] 劉俊,李倩.氨酚氯雷偽麻緩釋片的薄膜包衣工藝[J].黃岡職業技術學院學報,2008,10(2): 10-11.

[3] 岳慧玲.氨酚氯雷偽麻雙層片的處方設計[J].醫學信息,2011,24(8): 5306-5307.

[4] 裴元英,陳御石,鄭玲妹,等.對乙酰氨基酚HPMC 骨架片藥物釋放影響因素研究[J].中國藥學雜志,1997,32(5): 281-284.

[5] 潘衛三,楊星鋼,聶淑芳,等.阿昔莫司緩釋片的體外釋放度及釋放機制的初步研究[J].中國新藥雜志,2005,14(4): 440-444.