瑞格列奈在腎移植后新發2型糖尿病患者中的應用

黃玉 沈良儒 沈海龍 潘大虎

腎移植后的新發糖尿病（NODM）是與發病率和死亡率有關的嚴重并發癥。免疫抑制藥物的應用，比如糖皮質激素、環胞霉素A和他克莫司，被認為是導致NODM發生的危險因素，使腎移植患者中NOMD的發病率由2%升高到53%。在腎移植后的最初幾個月和在免疫抑制治療期間NODM的發生危險性最高[1]。目前認為，與免疫抑制相關糖尿病的發生機制中，最關鍵的是胰島素抵抗和胰島素分泌缺陷[2-3]。

格列奈類藥物，是一類新的速效胰島素促泌劑，結構上與磺脲類藥物不同，該藥物作用于胰島β細胞，能夠迅速刺激胰島素快速分泌，其作用呈葡萄糖濃度依賴性。瑞格列奈是一種能夠應用于慢性腎功能不全的新型藥物[4-5]。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 在2005～2010年共篩選除23例腎移植后NODM患者（男10例，女13例）給予瑞格列奈治療。診斷NODM時的平均年齡為（49±11）歲，腎移植后確診NODM病程的時間為4個月（中位數），平均體重（68±11）kg，平均體重指數為（25±4）kg/m2。

1.2 方法

1.2.1 瑞格列奈組 瑞格列奈組在NODM診斷后的第4個周就開始治療（0～377周），日劑量在其中4例劑量為3mg，1例為2.5mg，1例為2mg，15例為1.5mg，2例為1mg。瑞格列奈通常在三餐前服用，在相同的時間段內篩查出并應用羅格列酮治療的NODM患者為對照組，患者在初始應用羅格列酮或瑞格列奈治療后至少隨訪6個月。NODM的診斷按照2003年腎移植后NODM國際統一指南制定的診斷標準（糖尿病癥狀加上隨機血糖＞11.1mmol/L、空腹血糖＞7.0mmol/L、口服葡萄糖耐量試驗2h血糖＞11.1mmol/L）。上述標準需要在另一天的重復檢查中得到確認后才能確診NODM。通過監測血清轉氨酶和膽紅素指標（堿性磷酸酶、膽紅素和γ-谷氨酰轉肽酶）對肝功能進行評價。

1.2.2 羅格列酮對照組 21例腎移植后NODM患者（男10例，女11例）接受了羅格列酮治療，作瑞格列奈治療的對照組。診斷NODM時的平均年齡為（59±9）歲，腎移植后確診NODM的病程為4個月（中位數），平均體重為（74±11）kg，平均體重指數為（26±3）kg/m2。21例患者中18例在移植后的第1年發生糖尿病。在NODM確診后的2個月（0～58月）后開始應用羅格列酮治療，初始劑量為4mg/d，并且在隨后的3個月中增加至8mg/d。兩組的基線資料相比，比如體重、體重指數、血肌酐、腎移植后NODM的診斷時間等均無統計學差異。

表1 瑞格列奈治療組患者的基線資料

表2 兩組患者治療6個月后比較[±s;例（%）]

表2 兩組患者治療6個月后比較[±s;例（%）]

組別 例數性別 診斷NODM年齡（歲）移植后時間（月）體重(kg)體重指數(kg/m2) 有效率 平均HbA1c變化（%）平均空腹血糖變化（mmol/L）FBG＞8.9mmol/L者的有效率FBG＜8.9mmol/L者的有效率男 女瑞格列奈 23 10 13 48.5±10.8 4 68.4±11.4 25.1±3.7 14/23(61%) -1.3 -2.1 3/9（33%） 11/14（79%）羅格列酮 19 9 10 58.6±9.3 4 74.2±11.2 26.4±2.9 14（73.7） -1.2 -2.0 6/11（54%） 8/8（100%）

1.2.3 統計學方法 采用SPSS11.0統計軟件進行分析，所有的數據均以均數±標準差(±s)表示。計數資料的比較采用Fisher確切概率檢驗進行分析。計量資料的比較采用t檢驗，不服從正態分布時采用Mann-Whitney U檢驗，P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 瑞格列奈組

2.1.1 療效分析 在應用瑞格列奈治療6個月后，23例患者中有14例有效。在14例治療有效的患者中，FBG從（8.4±3.6）mmol/L降低至（5.8±0.7）mmol/L(P＜0.01)，平均HbA1c從（7.6±0.6）%降至（5.8±0.6）%，P＜0.05。其他9例FBG仍然在中持續較高，僅從（8.9±2.4）mmol/L降低到（7.8±2.3）mmol/L,HbA1c從（8.5±2.9）%降低到（7.4±2.2）%，在這9例患者中，有5例HbA1c水平下降幅度＞1%，但并沒有使高血糖和HbA1c水平降低至正常水平，持續高血糖患者改為胰島素治療后，在整個瑞格列奈治療組中，FBG從治療前的（8.6±3.2）mmol/L降低至6個月時的（6.5±1.8）mmol/L（P＜0.05），見表1。

在瑞格列奈治療期間，體重（68.4±11.4）vs（69.8±13.2）kg，P=0.71和體重指數（25.1±3.7）kg/m2vs（25.6±4.5）kg/m2，P＝0.67，均沒有明顯改變。血肌酐水平無明顯改變(153.72±60.48)mmol/L vs（163.8±75.6）mmol/L，P=0.64)。

2.1.2 不良反應 3例患者采用瑞格列奈治療后出現低血糖事件。其中1例患者出現低血糖癥狀時測定血糖2.8mmol/L。

2.2 羅格列酮對照組 在6個月的治療后，23例瑞格列奈治療組的有效率與19例羅格列酮組的治療有效率相似，分別為14/23(61%)和14/19(74%)。在兩組患者中HbA1c和FBG的降低均比較理想(△HbA1c分別為1.3vs1.2%；△FBG分別為37 vs36mg/dL)。根據患者治療前的FBG水平對患者進行分組。兩組均顯示，起始時FBG＞8.9mmol/L與FBG＜8.9mmol/L者相比，前者血糖控制較差(瑞格列奈組有效率分別是33%和79%；羅格列酮組有效率分別是54%和100%)，見表2。

3 討論

本研究探討了移植后患者中首先應用格列奈類藥物治療的效果。結果顯示，在腎移植后的NODM患者中，瑞格列奈是一種新的治療選擇用藥。沒有發現瑞格列奈治療會對移植腎臟產生不良影響以及與免疫抑制藥物之間出現交互影響的現象，其有效性與羅格列酮治療組相比相似。在兩組中觀察到的不良反應非常輕微，在停用藥物后能夠完全緩解，只有3次輕微低血糖事件的報道。

盡管最近發表的NODM治療指南提示口服降糖藥物是一線用藥[6]，但由于在這一人群中進行的研究較少，因此仍然不清楚哪一種藥物能夠安全地應用于移植后的患者。筆者的研究和其他一些研究報道的結果一致，胰島素增敏劑羅格列酮能夠安全應用于實體器官移植后的患者，并且能夠有效地改善由于胰島素抵抗所導致的血糖升高。

本研究提示，在NODM患者中胰島素促泌劑同樣是有效的。瑞格列奈為NODM口服藥物治療提供了一個更多的選擇。瑞格列奈好像較其他胰島素促泌劑（比如磺脲類藥物）更好，因為它不會加重腎功能衰竭。

如同其他一些口服降糖藥物一樣，盡管瑞格列奈治療后，所有患者的HbA1c水平都有一定程度的降低，但并不是在所有的患者中全部有效[7]。這提示，在治療無效者中，胰島素抵抗對糖尿病的影響更大[7]。在初始HbA1c很高并且FBG＞8.9mmol/L者中瑞格列奈治療的有效率較低。對于某些患者來講（比如胰島素分泌缺陷和胰島素抵抗在NODM的發生均起到重要作用），瑞格列奈聯合胰島素增敏劑治療可能是非常有用的。在瑞格列奈治療后，代謝狀態的總體改善可以解釋FBG的顯著性降低。瑞格列奈主要降低餐后血糖濃度，它同樣也可以隨后改善空腹血糖水平[8]。

[1]許蕓，梁家賢，劉斌，等.腎移植術后糖尿病的流行病學調查及其糖代謝變化特點[J].中華糖尿病雜志，2010，2（Z）：47.

[2]廖二元，楚超生.內分泌學[M].北京：人民衛生出版社，2006：1372-1630.

[3]王姮，楊永年.現代糖尿病治療學[M].北京：科學出版社，2005:311—332.

[4]楊文英.重視預防、規范管理-2007年版《中國2型糖尿病防治指南》[J].中華內分泌代謝雜志，2008，24（2）：121-122.

[5]Robert Heine.餐后高血糖的臨床意義[J].國際內分泌代謝雜志，2006，26(3)：3-1.

[6]ADVANCE Collaborative Group,Patel A,MacMahon S,et al.Intensive blood glucose control and vascular outcomes in patients with type 2 diabetes[J].N Engl J Med,2008,358:2560-2572.

[7]中華醫學會糖尿病分會.2007年版中國2型糖尿病防治指南[J].中華內分泌代謝雜志，2008，24(2)：I0001-I0022.

[8]宮英，劉劍.瑞格列奈治療2型糖尿病臨床療效觀察[J].中國醫藥科學，2012，2（5）：56-57.